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細胞毒性化合物及其綴合物的制作方法

文檔序號:41956383發(fā)布日期:2025-05-16 14:24閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(i)的化合物:

2.一種式(ii)的化合物:

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中q為0。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中q為1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中

7.根據(jù)權(quán)利要求1或3-6任一項所述的化合物或其鹽,其中

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物或其鹽,其中r3為h。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物或其鹽,其中r4為h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物或其鹽,其中n為0或1。

11.根據(jù)權(quán)利要求1或3-6任一項所述的化合物或其鹽,其中

12.根據(jù)權(quán)利要求1或3-11任一項所述的化合物,其中m為1或2。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物或其鹽,其中r1為h。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物或其鹽,其中r1為c1-c4烷基。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-10或14任一項所述的化合物或其鹽,其中r1為甲基。

16.根據(jù)權(quán)利要求1、3-10或13-15任一項所述的化合物或其鹽,其中r2為甲基。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項所述的化合物或其鹽,其中r10為h。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項所述的化合物或其鹽,其中r10為甲基。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其鹽,其中r6為未取代的c1-c4烷基。

20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項所述的化合物或其鹽,其中r6為異丙基。

21.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其鹽,其中r6為被oh取代的c1-c4烷基。

22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為被oh取代的c1-c4烷基。

23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為-ch2oh。

24.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為h。

25.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為未取代的c1-c4烷基。

26.根據(jù)權(quán)利要求1-21或25任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為甲基。

27.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物或其鹽,其中r7為5-6元雜芳基。

28.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項所述的化合物或其鹽,其中r8為h。

29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項所述的化合物或其鹽,其中r8為oh。

30.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項所述的化合物或其鹽,其中e為苯基。

31.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項所述的化合物或其鹽,其中e-r9為

32.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項所述的化合物或其鹽,其中e為5-6元雜芳基。

33.根據(jù)權(quán)利要求1-32任一項所述的化合物或其鹽,其中r9為h。

34.根據(jù)權(quán)利要求1-33任一項所述的化合物或其鹽,其中r9為oh。

35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中

36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物為

37.一種下式的藥物-連接體化合物:

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述連接體單元q具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(x)或(xi)。

39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述連接體單元q具有式(v)、(vi)、(ix)或(xi)。

40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述連接體單元q具有式(viii)、(ix)、(x)或(xi)。

41.根據(jù)權(quán)利要求37-40任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述延伸體單元z'為

42.根據(jù)權(quán)利要求37-41任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述延伸體單元z'為

43.根據(jù)權(quán)利要求37-42任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述連接器單元a為

44.根據(jù)權(quán)利要求37-43任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述連接器單元a為

45.根據(jù)權(quán)利要求37-42任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中a為鍵。

46.根據(jù)權(quán)利要求37-45所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中b為

47.根據(jù)權(quán)利要求37-46任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中b為氨基酸。

48.根據(jù)權(quán)利要求37-47任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中b為

49.根據(jù)權(quán)利要求37-48任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述分隔劑s*為聚乙二醇(peg)單元、環(huán)糊精單元、聚酰胺、親水性肽、多糖或樹枝狀大分子。

50.根據(jù)權(quán)利要求37-49任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述分隔劑s*為包含4至72個(ch2ch2o)亞單元的peg單元。

51.根據(jù)權(quán)利要求37-50任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述peg單元為

52.根據(jù)權(quán)利要求37-51任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為

53.根據(jù)權(quán)利要求37-52任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為

54.根據(jù)權(quán)利要求37-53任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為

55.根據(jù)權(quán)利要求37-54任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為糖苷。

56.根據(jù)權(quán)利要求37-55任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為

57.根據(jù)權(quán)利要求37-56任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述可釋放連接體rl為

58.根據(jù)權(quán)利要求37-39或41-57任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述間隔體單元y為

59.根據(jù)權(quán)利要求37-39或41-58任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中所述間隔體單元y為

60.根據(jù)權(quán)利要求37、41-42、45-48、52-54或58-59任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中

61.根據(jù)權(quán)利要求37、41-42、45-48、52-54或58-60任一項所述的藥物-連接體化合物或其鹽,其中

62.根據(jù)權(quán)利要求37-38或41-61任一項所述的藥物-連接體化合物,其中y-d為

63.根據(jù)權(quán)利要求37-38或41-61任一項所述的藥物-連接體化合物,其中y-d為

64.根據(jù)權(quán)利要求37、41-42、45-48、52-54、58-61或62任一項所述的藥物-連接體化合物,其中所述化合物為

65.根據(jù)權(quán)利要求37、41-42、45-48、52-54、58-61或63任一項所述的藥物-連接體化合物,其中所述化合物為

66.一種下式的配體-藥物綴合物化合物:

67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述連接體單元q具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(x)或(xi)。

68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述連接體單元q具有式(v)、(vi)、(ix)或(xi)。

69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述連接體單元q具有式(viii)、(ix)、(x)或(xi)。

70.根據(jù)權(quán)利要求66-69任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述配體單元l和所述延伸體單元z一起為

71.根據(jù)權(quán)利要求66-70任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述配體單元l和所述延伸體單元z一起為

72.根據(jù)權(quán)利要求66-71任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述連接器單元a為

73.根據(jù)權(quán)利要求66-72任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述連接器單元a為

74.根據(jù)權(quán)利要求66-71任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中a為鍵。

75.根據(jù)權(quán)利要求66-74任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中b為

76.根據(jù)權(quán)利要求66-75任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中b為氨基酸。

77.根據(jù)權(quán)利要求66-76任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中b為

78.根據(jù)權(quán)利要求66-77任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述分隔劑s*為聚乙二醇(peg)單元、環(huán)糊精單元、聚酰胺、親水性肽、多糖或樹枝狀大分子。

79.根據(jù)權(quán)利要求66-78任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述分隔劑s*為包含4至72個(ch2ch2o)亞單元的peg單元。

80.根據(jù)權(quán)利要求66-79任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述peg單元為

81.根據(jù)權(quán)利要求66-80任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為

82.根據(jù)權(quán)利要求66-81任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為

83.根據(jù)權(quán)利要求66-82任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為

84.根據(jù)權(quán)利要求66-83任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為糖苷。

85.根據(jù)權(quán)利要求66-84任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為

86.根據(jù)權(quán)利要求66-85任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述可釋放連接體rl為

87.根據(jù)權(quán)利要求66-68或70-86任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述間隔體單元y為

88.根據(jù)權(quán)利要求66-68或70-87任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述間隔體單元y為

89.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83或87-88任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中

90.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83或87-89任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中

91.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83或87-90任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中y-d為

92.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83或87-90任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中y-d為

93.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83或87-91任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述化合物為

94.根據(jù)權(quán)利要求66-67、70-71、74、81-83、87-90或92任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中所述化合物為

95.根據(jù)權(quán)利要求66-94任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中p為2至8范圍內(nèi)的整數(shù)。

96.根據(jù)權(quán)利要求66-95任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中p為4。

97.一種藥物組合物,其包含權(quán)利要求66-94任一項所述的配體-藥物綴合物化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的藥物組合物,其中所述組合物包含多種平均藥物負(fù)載為2至8的配體-藥物綴合物化合物。

99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的藥物組合物,其中所述平均藥物負(fù)載為約4。

100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的藥物組合物,其中所述平均藥物負(fù)載為3.5至4.5。

101.一種治療癌癥的方法,其包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求66-96任一項所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法,其中所述受試者在治療有效劑量下對所述配體-藥物綴合物化合物的治療的耐受性優(yōu)于另一種配體-藥物綴合物化合物。

103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法,其中所述另一種配體-藥物綴合物化合物包括單甲基澳瑞他汀e或單甲基澳瑞他汀f藥物單元。

104.一種化合物,其中所述化合物選自由表1中列出的化合物或其鹽組成的組。

105.一種藥物-連接體化合物,其中所述藥物-連接體化合物選自由表2中列出的化合物或其鹽組成的組。

106.一種配體-藥物綴合物化合物,其中所述配體-藥物綴合物化合物選自由表3中列出的化合物或其鹽組成的組,并且p為1至12范圍內(nèi)的整數(shù)。

107.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中l(wèi)為抗體。

108.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-107任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中l(wèi)包含與seq?id?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少80%一致的氨基酸序列。

109.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-108任一項所述的配體-藥物綴合物,其中l(wèi)包含與seqid?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少85%一致的氨基酸序列。

110.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-109任一項所述的配體-藥物綴合物,其中l(wèi)包含與seqid?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少90%一致的氨基酸序列。

111.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-110任一項所述的配體-藥物綴合物,其中l(wèi)包含與seqid?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少95%一致的氨基酸序列。

112.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-111任一項所述的配體-藥物綴合物,其中l(wèi)包含與seqid?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少98%一致的氨基酸序列。

113.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-112任一項所述的配體-藥物綴合物,其中l(wèi)包含與seqid?no.1至1044任一項的氨基酸序列至少99%一致的氨基酸序列。

114.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-113任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中l(wèi)包含seq?id?no.1至1044任一項的氨基酸序列。

115.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-114任一項所述的配體-藥物綴合物化合物,其中l(wèi)由seq?id?no.1至1044任一項的氨基酸序列組成。

116.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-115任一項所述的配體-藥物綴合物,其中p為8。

117.根據(jù)權(quán)利要求66-96或106-115任一項所述的配體-藥物綴合物,其中p為1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。

118.一種下式的配體-藥物綴合物:

119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的配體-藥物綴合物,其中所述抗gpnmb抗體包含與seq?idno.935-944任一項的氨基酸序列至少80、85、90、95、98或99%一致的氨基酸序列。


技術(shù)總結(jié)
描述了親水性澳瑞他汀化合物,包括藥物?連接體化合物、配體?藥物綴合物化合物、使用方法及其制劑。

技術(shù)研發(fā)人員:P·莫奎斯特,S·多羅尼娜,N·鄧肯,G·布拉尼克-費根,S·桑德爾
受保護的技術(shù)使用者:思進公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/5/15
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