本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種蟲草多糖組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤免疫治療是一種通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的治療方法。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor?associatedmacrophages，tams)是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞，通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展，在體內(nèi)tams主要有抑制腫瘤的巨噬細(xì)胞(m1)和促腫瘤的巨噬細(xì)胞(m2)兩種亞型。一般來說，m1型巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用的分子，如tnf-α、il-12和一氧化氮(no)等，同時(shí)也表達(dá)免疫刺激細(xì)胞因子用于t細(xì)胞和nk細(xì)胞的增殖以及抗腫瘤作用。而在腫瘤微環(huán)境中m2型巨噬細(xì)胞釋放促腫瘤細(xì)胞因子(如il-4、il-10等)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此，抑制tams細(xì)胞的m2表型，促進(jìn)其向m1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是一種有效的腫瘤免疫治療策略。同時(shí)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞能力、促進(jìn)t細(xì)胞和dcs細(xì)胞成熟等也是腫瘤免疫治療的方法。有研究表明蟲草多糖可以通過激起機(jī)體免疫功能來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的效果。sheng等研究結(jié)果表明，蟲草多糖可促進(jìn)小鼠腫瘤壞死因子-α(tnf-α)、干擾素-γ等細(xì)胞因子表達(dá)和蛋白質(zhì)水平提升而提高抗腫瘤效果。chen等證實(shí)冬蟲夏草中的酸性多糖通過激活nf-κb信號通路促使小鼠巨噬細(xì)胞由m2表型向m1表型轉(zhuǎn)變，從而提高腫瘤治療效率。lee等證實(shí)北冬蟲夏草中分離的多糖通過激活nf-κb和3條mapks信號通路來增強(qiáng)小鼠吞噬細(xì)胞的吞噬能力。冬蟲夏草多糖還會(huì)抑制stat3磷酸化，促進(jìn)樹突細(xì)胞(dc)成熟和活化，從而發(fā)揮抗各型腫瘤效應(yīng)。

2、近年來，具有特殊物理化學(xué)性質(zhì)的2d納米材料黑磷(bp)的發(fā)現(xiàn)，為設(shè)計(jì)新型的冬蟲夏草多糖納米載藥系統(tǒng)來解決單一多糖使用存在的問題創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。bp載體的納米藥物以其緩釋、靶向性及生物利用度高、降低毒副作用等多種優(yōu)異的性能受到廣泛關(guān)注。與石墨烯等其他二維材料相比，bp折疊的晶格結(jié)構(gòu)，具有更高的載藥能力。同時(shí)，bp是一種高效的光敏劑，對腫瘤具有光動(dòng)力(pdt)和光熱治療(ptt)的效果。另外，bp納米片在水介質(zhì)中可以快速降解為對人體無毒的磷酸鹽和膦酸鹽。

3、到目前為止，bp納米載藥系統(tǒng)主要都是結(jié)合小分子藥物來進(jìn)行抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究，對于負(fù)載中藥大分子有效成分的研究幾乎沒有。因此，對于bp負(fù)載中藥蟲草多糖大分子形成新型的納米載藥系統(tǒng)來解決蟲草多糖的臨床使用問題，同時(shí)進(jìn)行高效的抗腫瘤將是一個(gè)新的研究方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種組合物及其制備方法和應(yīng)用。所述組合物具有良好的抗腫瘤效果，蟲草多糖與黑磷起到了協(xié)同增效的技術(shù)效果。

2、第一方面，本發(fā)明提供一種組合物。

3、在一些實(shí)施例中，所述組合物包括蟲草多糖、黑磷納米片、包裹材料和功能配體。

4、在一些實(shí)施例中，所述包裹材料包括聚多巴胺或其鹽。

5、在一些實(shí)施例中，所述功能配體包括氨基聚乙二醇葉酸。

6、在一些實(shí)施例中，所述氨基聚乙二醇葉酸的重均分子量(mw)為500-4000。在一些實(shí)施例中，所述氨基聚乙二醇葉酸的重均分子量(mw)為1000-3000。在一些實(shí)施例中，所述氨基聚乙二醇葉酸的重均分子量(mw)為1500-2500。在一些實(shí)施例中，所述氨基聚乙二醇葉酸的重均分子量(mw)為500、1000、1500、2000、2500或3000。在一些實(shí)施例中，所述氨基聚乙二醇葉酸的重均分子量(mw)為2000。

7、在一些實(shí)施例中，所述組合物中所述黑磷納米片負(fù)載所述蟲草多糖。

8、在一些實(shí)施例中，所述組合物中所述黑磷納米片負(fù)載所述蟲草多糖，再被所述包裹材料所包裹，得到包裹后的組合物a。

9、在一些實(shí)施例中，所述組合物a與所述功能配體連接。

10、在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為5.00wt％-40.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為10.00wt％-30.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為15.00wt％-25.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為20.00wt％-22.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為21.64wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述蟲草多糖的含量為5.00wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％或40.00wt％。

11、在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述組合物中的黑磷的含量為50.00wt％-85.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述組合物中的黑磷的含量為60.00wt％-80.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述組合物中的黑磷的含量為50.00wt％、55.00wt％、60.00wt％、65.00wt％、70.00wt％、75.00wt％、80.00wt％或85.00wt％。

12、在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述包裹材料的含量為5.00wt％-30.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述包裹材料的含量為5.00wt％-10.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述包裹材料的含量為5.00wt％、6.00wt％、7.00wt％、8.00wt％、9.00wt％、10.00wt％、11.00wt％、12.00wt％、13.00wt％、14.00wt％、15.00wt％、16.00wt％、17.00wt％、18.00wt％、19.00wt％、20.00wt％、21.00wt％、22.00wt％、23.00wt％、24.00wt％、25.00wt％、26.00wt％、27.00wt％、28.00wt％、29.00wt％或30.00wt％。

13、在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述功能配體的含量為5.00wt％-30.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述功能配體的含量為5.00wt％-10.00wt％。在一些實(shí)施例中，基于所述組合物的總質(zhì)量，所述功能配體的含量為5.00wt％、6.00wt％、7.00wt％、8.00wt％、9.00wt％、10.00wt％、11.00wt％、12.00wt％、13.00wt％、14.00wt％、15.00wt％、16.00wt％、17.00wt％、18.00wt％、19.00wt％、20.00wt％、21.00wt％、22.00wt％、23.00wt％、24.00wt％、25.00wt％、26.00wt％、27.00wt％、28.00wt％、29.00wt％或30.00wt％。

14、在一些實(shí)施例中，所述蟲草多糖的制備方法包括：

15、(1)超臨界處理：將冬蟲夏草剪碎或粉碎，然后進(jìn)行超臨界處理；得到超臨界處理后的冬蟲夏草；

16、(2)提取和濃縮：將超臨界處理后的冬蟲夏草用溶劑進(jìn)行提取，得到提取液，濃縮所述提取液，得到濃縮液；

17、(3)醇沉：取所述濃縮液進(jìn)行醇沉，離心，得到沉淀物，干燥沉淀物，得到蟲草粗多糖；

18、(4)除蛋白：將蟲草粗多糖用sevage法除蛋白，得到除蛋白后的蟲草多糖溶液；

19、(5)透析：所述除蛋白后的蟲草多糖溶液再經(jīng)過透析處理，得到保留液，即為透析后的蟲草多糖溶液；

20、(6)過濾、醇沉和凍干：所述透析后的蟲草多糖溶液再經(jīng)過過濾和醇沉處理，離心，得到多糖沉淀，干燥所述多糖沉淀或?qū)⑺龆嗵浅恋韽?fù)溶后凍干，得到所述蟲草多糖。

21、在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理包括在溫度50℃-150℃、壓力10mpa-30mpa條件下進(jìn)行co2超臨界處理。

22、在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理的溫度為50℃～150℃。在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理的溫度為80℃～150℃。在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理的溫度為50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。

23、在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理的壓力為10mpa-30mpa。在一些實(shí)施例中，所述超臨界處理的壓力為10mpa、15mpa、16mpa、17mpa、18mpa、19mpa、20mpa、21mpa、22mpa、23mpa、24mpa、25mpa或30mpa。

24、在一些實(shí)施例中，所述提取包括將超臨界處理后的冬蟲夏草與溶劑混合，加熱提取，過濾，取濾液，濾餅繼續(xù)用溶劑提取0-4次(即0次、1次、2次、3次或4次)，合并濾液，得到提取液。

25、在一些實(shí)施例中，所述濃縮包括采用減壓濃縮法進(jìn)行濃縮。

26、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的取所述濃縮液進(jìn)行醇沉包括將所述濃縮液與4倍所述濃縮液體積的乙醇溶液混合，置4℃-10℃(例如：4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃)放置12小時(shí)-24小時(shí)(例如12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)或24小時(shí))。在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的取所述濃縮液進(jìn)行醇沉包括將所述濃縮液與4倍所述濃縮液體積的乙醇溶液混合，置4℃-8℃放置20小時(shí)-24小時(shí)。

27、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的所述乙醇溶液由體積比為95:5-100:0的乙醇和水組成。在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的所述乙醇溶液由體積比為95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的乙醇和水組成。

28、在一些實(shí)施例中，所述sevage法包括將蟲草粗多糖用水復(fù)溶，得到復(fù)溶溶液，復(fù)溶溶液與sevage試劑混合，離心除去不溶物，得上清液，上清液替代所述復(fù)溶溶液重復(fù)上述“與sevage試劑混合，離心除去不溶物”操作，直至無不溶物產(chǎn)生為止。

29、在一些實(shí)施例中，所述將蟲草粗多糖用水復(fù)溶包括將蟲草粗多糖按蟲草粗多糖與水的質(zhì)量比為1:8-1:20的比例加水溶解。在一些實(shí)施例中，所述將蟲草粗多糖用水復(fù)溶包括將蟲草粗多糖按蟲草粗多糖與水的質(zhì)量比為1:8-1:15的比例加水溶解。在一些實(shí)施例中，所述將蟲草粗多糖用水復(fù)溶包括將蟲草粗多糖按蟲草粗多糖與水的質(zhì)量比為1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20的比例加水溶解。

30、在一些實(shí)施例中，所述復(fù)溶溶液或上清液與sevage試劑的投料體積比為5:1-4:1。在一些實(shí)施例中，所述復(fù)溶溶液或上清液與sevage試劑的投料體積比為4:1。

31、在一些實(shí)施例中，所述sevage試劑為體積比為5：1-4：1的三氯甲烷和正丁醇的混合液。在一些實(shí)施例中，所述sevage試劑為體積比為4:1的三氯甲烷和正丁醇的混合液。

32、在一些實(shí)施例中，所述透析的截留分子量為2.0kda-5.0kda。在一些實(shí)施例中，所述透析的截留分子量為2.0kda、3.0kda、3.5kda、4.0kda、4.5kda或5.0kda。在一些實(shí)施例中，所述透析的截留分子量為3.5kda。

33、在一些實(shí)施例中，所述透析的透析液為水。

34、在一些實(shí)施例中，所述透析液每1h-3h更換一次。在一些實(shí)施例中，所述透析液每1h、1.5h、2h、2.5h或3h更換一次。

35、在一些實(shí)施例中，所述透析的時(shí)間為24小時(shí)-52小時(shí)。在一些實(shí)施例中，所述透析的時(shí)間為24小時(shí)、25小時(shí)、30小時(shí)、35小時(shí)、40小時(shí)、45小時(shí)、46小時(shí)、47小時(shí)、48小時(shí)、49小時(shí)、50小時(shí)、51小時(shí)或者52小時(shí)。。

36、在一些實(shí)施例中，所述步驟(6)中的所述透析后的蟲草多糖溶液再經(jīng)過過濾和醇沉處理包括將透析后的蟲草多糖溶液過濾，得濾液，濾液加入4倍所述濾液體積的乙醇溶液混合，置4℃-10℃(例如：4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃)放置12小時(shí)-24小時(shí)(例如12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、16小時(shí)、17小時(shí)、18小時(shí)、19小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)或24小時(shí))。

37、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的乙醇溶液由體積比為95:5-100:0的乙醇和水組成。在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的乙醇溶液由體積比為95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的乙醇和水組成。

38、第二方面，本發(fā)明提供一種第一方面所述組合物的制備方法。

39、在一些實(shí)施例中，一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：將蟲草多糖負(fù)載于黑磷納米片，然后用包裹材料包裹，最后用功能配體與包裹材料連接，干燥，得到所述組合物。

40、在一些實(shí)施例中，一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：

41、(1)蟲草多糖-黑磷中間產(chǎn)物的制備：在避光以及氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)的條件下，將含蟲草多糖的水溶液與黑磷納米片混合，攪拌，離心，得到沉淀物1，用水洗滌沉淀物1，得到蟲草多糖-黑磷中間產(chǎn)物；

42、(2)蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺中間產(chǎn)物的制備：在避光，以及氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)的條件下，將所述蟲草多糖-黑磷中間產(chǎn)物與鹽酸多巴胺溶液混合，攪拌，離心，得到沉淀物2，用水洗滌沉淀物2，干燥洗滌后的沉淀物2，得到蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺中間產(chǎn)物；

43、(3)蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺-氨基聚乙二醇葉酸組合物的制備：通過michael加成反應(yīng)將所述功能配體與蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺中間產(chǎn)物的表面結(jié)合，經(jīng)后處理，得到所述蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺-氨基聚乙二醇葉酸組合物，即為所述組合物。

44、在一些實(shí)施例中，所述michael加成反應(yīng)包括：在避光以及氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)的條件下，將所述蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺中間產(chǎn)物與氨基聚乙二醇葉酸溶液混合，攪拌，進(jìn)行反應(yīng)。

45、在一些實(shí)施例中，所述后處理包括：離心，得到沉淀物3，用水洗滌沉淀物3，干燥洗滌后的沉淀物3。

46、在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖的濃度為10mg/ml-50mg/ml。在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖的濃度為10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或50mg/ml。

47、在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖與黑磷納米片的投料質(zhì)量比為1:1-10:1。在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖與黑磷納米片的投料質(zhì)量比為1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖與黑磷納米片的投料質(zhì)量比為1:1-3:1。在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述含蟲草多糖的水溶液中蟲草多糖與黑磷納米片的投料質(zhì)量比為2:1。

48、在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述攪拌為攪拌12小時(shí)-36小時(shí)。在一些實(shí)施例中，所述步驟(1)中所述攪拌為攪拌12小時(shí)、15小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)、24小時(shí)、25小時(shí)、26小時(shí)、27小時(shí)、28小時(shí)、29小時(shí)、30小時(shí)、35小時(shí)或36小時(shí)。

49、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述鹽酸多巴胺溶液為鹽酸多巴胺溶于tris緩沖液的溶液。

50、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述鹽酸多巴胺溶液的ph為8.0-9.0在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述鹽酸多巴胺溶液的ph為8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。

51、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述鹽酸多巴胺溶液中的鹽酸多巴胺的濃度為8mm-12mm或10mm。在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述鹽酸多巴胺溶液中的鹽酸多巴胺的濃度為8mm、9mm、10mm、11mm或12mm。

52、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述蟲草多糖-黑磷中間產(chǎn)物與所述鹽酸多巴胺溶液中的鹽酸多巴胺的投料質(zhì)量比為1:2-2:1。在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中所述蟲草多糖-黑磷中間產(chǎn)物與所述鹽酸多巴胺溶液中的鹽酸多巴胺的投料質(zhì)量比為1:1。

53、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中的攪拌為攪拌8小時(shí)-24小時(shí)。在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中的攪拌為攪拌8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、15小時(shí)、20小時(shí)或24小時(shí)。

54、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的氨基聚乙二醇葉酸溶液為氨基聚乙二醇葉酸溶于tris緩沖液的溶液。

55、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中所述氨基聚乙二醇葉酸溶液的ph為8.0-9.0。在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中所述氨基聚乙二醇葉酸溶液的ph為8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。

56、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中所述氨基聚乙二醇葉酸溶液中氨基聚乙二醇葉酸的濃度為8mm-12mm。在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中所述氨基聚乙二醇葉酸溶液中氨基聚乙二醇葉酸的濃度為8mm、9mm、10mm、11mm或12mm。

57、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中所述蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺中間產(chǎn)物與所述氨基聚乙二醇葉酸溶液中的氨基聚乙二醇葉酸的投料質(zhì)量比為1:2-2:1或者1:1。

58、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的攪拌為攪拌6小時(shí)-12小時(shí)。

59、在一些實(shí)施例中，所述步驟(2)中的干燥為凍干。

60、在一些實(shí)施例中，所述步驟(3)中的干燥為凍干。

61、第三方面，本發(fā)明提供一種前述組合物或前述制備方法所得組合物的應(yīng)用。

62、一種第一方面所述組合物或第二方面所述制備方法所得組合物在制備用于治療腫瘤的產(chǎn)品上的應(yīng)用。

63、在一些實(shí)施例中，所述腫瘤包括乳腺癌或甲狀腺癌等惡性實(shí)體瘤。

64、有益效果

65、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

66、本發(fā)明所提供的組合物(蟲草多糖-黑磷-聚多巴胺-氨基聚乙二醇葉酸組合物)具有良好的抗腫瘤效果，且毒性低，在光療和免疫治療方面具有較好的應(yīng)用前景。

67、術(shù)語說明

68、在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

69、本發(fā)明術(shù)語“冬蟲夏草”和“蟲草”可以等同替換。

70、術(shù)語“％vol”表示體積百分比。

71、術(shù)語“wt％”表示質(zhì)量百分比。

72、術(shù)語“m”表示摩爾濃度mol/l。

73、術(shù)語“保留液”是指在透析過程中保留在透析袋或透析膜內(nèi)未透析出的樣品溶液。

74、術(shù)語“滲出液”指在透析過程中透析袋(膜)外的溶液。

75、術(shù)語“黑磷納米片”是指一種由單層或幾層片狀黑磷構(gòu)成的二維納米材料。

76、在下面的內(nèi)容中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，表示在給定的值或范圍的1％以內(nèi)、2％以內(nèi)、5％以內(nèi)、7％以內(nèi)、8％以內(nèi)、10％以內(nèi)、15％以內(nèi)或20％以內(nèi)等。或者，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，術(shù)語“大約”或“約”表示在平均值的可接受的標(biāo)準(zhǔn)誤差范圍內(nèi)。每當(dāng)公開一個(gè)具有n值的數(shù)字時(shí)，任何具有n+/-1％,n+/-2％,n+/-3％,n+/-5％,n+/-7％,n+/-8％,n+/-10％,n+/-15％or?n+/-20％值的數(shù)字會(huì)被明確地公開,其中“+/-”是指加或減。