本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種口服原位凝膠及其制備方法和應用。

背景技術：

1、胃潰瘍是指胃黏膜在某種情況下被胃酸、胃蛋白酶自身消化而造成的損傷，這種損傷會深達黏膜肌層，形成潰瘍。近年來，由于工作節(jié)奏加快、飲食不規(guī)律、精神壓力過大，使胃潰瘍的發(fā)病率開始呈逐年上升趨勢。現(xiàn)代研究認為，胃潰瘍的發(fā)病機制主要是由于胃黏膜的防御功能減弱，損害因子增強或兩者兼有而導致潰瘍的形成。防御因子包括胃黏膜血流量、碳酸氫鹽和黏液的分泌、細胞膜的完整性、細胞再生以及前列腺素生成、消化道激素分泌等，損害因子包括胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌、胃及十二指腸協(xié)調運動障礙等。

2、美洲大蠊(periplaneta?americana)屬昆蟲綱，蜚蠊目，蜚蠊科，是地球上起源最早、生命力最頑強的昆蟲類群之一。作為一種應用較為廣泛的昆蟲藥物，美洲大蠊提取物中含有活性多肽類、表皮生長因子、多元醇類、粘多糖、核苷類及多種氨基酸等成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，美洲大蠊提取物具有抗炎、抗菌、抗氧化、促進組織修復、增強免疫功能和抗腫瘤等作用。康復新液臨床上口服用于淤血阻滯、胃痛出血，胃及十二指腸潰瘍，以及陰虛肺癆、肺結核的輔助治療；外用用于金瘡、外傷、潰瘍、瘺管、燒傷、燙傷、褥瘡之創(chuàng)面愈合等。但是溶液劑型口服后容易在胃腸道內突釋、并被迅速稀釋、繼而很快胃排空，胃局部藥物濃度較低，在胃部滯留時間較短，難以充分持久地發(fā)揮藥效。

技術實現(xiàn)思路

1、因此，本發(fā)明要解決的第一個技術問題在于克服現(xiàn)有技術中的液體制劑中美洲大蠊提取物突釋的缺陷，從而提供一種口服原位凝膠及其制備方法和應用，該原位凝膠不僅能夠定位于胃部，更重要的是能夠顯著減少藥物突釋，持續(xù)釋放藥物，提高藥物溶出，確保藥物持續(xù)、緩慢地釋放，以便更好地發(fā)揮治療消化性潰瘍的作用。

2、為此，本技術提供了一種原位凝膠，按照重量份數(shù)計，包括0.09-2.5份的美洲大蠊提取物、0.3-3份的凝膠基質、86.7-99.4份的水以及ph調節(jié)劑。

3、原位凝膠是指藥物制劑系統(tǒng)到達給藥部位之后產(chǎn)生了相態(tài)轉變，從溶液狀態(tài)轉變?yōu)榉腔瘜W交聯(lián)的凝膠狀態(tài)，能夠黏附滯留在病灶部位，起到增加局部藥物濃度，增強藥效、減少給藥次數(shù)的作用，該制劑系統(tǒng)通常以高分子材料為基質，通過次價鍵構筑，融合了溶液與凝膠的制劑學優(yōu)點，是一種新型的藥物制劑形式。與傳統(tǒng)劑型相比，原位凝膠劑給藥前具有較好的流動性，給藥后與黏膜組織的親和力強，滯留時間長，還具有一定的緩釋作用，既可減少給藥頻率，提高患者的順應性，又可提高生物利用度。根據(jù)凝膠形成機制的不同，原位凝膠劑分為溫度敏感型、ph敏感型以及離子敏感型等。本技術所述的治療消化性潰瘍的美洲大蠊提取物口服原位凝膠為ph敏感型。

4、進一步的，所述美洲大蠊提取物包括以美洲大蠊為原料按常規(guī)提取方法提取后制得的提取物和/或包括以美洲大蠊為原料按常規(guī)提取方法提取后制得的提取物加入或者不加入藥學上可用的輔料，按常規(guī)工藝制成的制劑；

5、可選的，所述常規(guī)提取方法包括浸漬提取、回流提取、煎煮提取、滲漉提取、超聲提取中的一種或幾種。采用的提取溶劑為水、乙醇中的至少一種。

6、例如采用體積百分數(shù)為≥30％的乙醇作為提取溶劑。提取次數(shù)為1～5次，每次提取溶劑的用量占原藥質量的2～20倍。每次提取時間為6-30h。

7、可選的，所述常規(guī)工藝包括濃縮、混合、制粒、粉碎、過篩、壓片中的一種或幾種。

8、可選的，所述制劑的劑型包括膏劑、粉劑、顆粒劑或者片劑等。

9、進一步的，所述凝膠基質選自卡波姆、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、結冷膠、羧甲基纖維素鈉、果膠、羥丙基纖維素中的一種或者多種。

10、進一步的，所述原位凝膠的ph為4.5-7.5。

11、進一步的，所述ph調節(jié)劑包括酸性溶液或者堿性溶液。

12、進一步的，所述酸性溶液包括鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、d,l-蘋果酸、酒石酸、山梨酸、檸檬酸、透明質酸中的一種或者多種；和/或，所述堿性溶液包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉍、氫氧化鋁中的一種或者多種。

13、進一步的，所述酸性溶液的濃度為0.1～2mol/l；

14、進一步的，所述堿性溶液的濃度為0.2～3mol/l。

15、進一步的，所述酸性溶液或者堿性溶液的溶劑為水。

16、進一步的，所述凝膠基質包括第一凝膠基質和第二凝膠基質，所述第一凝膠基質包括果膠、羧甲基殼聚糖、殼聚糖中的一種或者多種；所述第二凝膠基質為結冷膠；所述第一凝膠基質與第二凝膠基質的質量比為0.2-1.5：0.1-0.8；

17、優(yōu)選的，所述凝膠基質包括質量比為0.2-1.0：0.1-0.8的殼聚糖和結冷膠；或者，包括質量比為0.4-1.6：0.1-0.8的果膠和結冷膠；或者，包括質量比為0.3-1.3：0.1-0.8的羧甲基殼聚糖和結冷膠。

18、進一步的，所述原位凝膠中還包括抑菌劑、抗氧劑、矯味劑和鉍化合物中的一種或者多種；

19、可選的，所述抗氧劑包括維生素c、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或者多種；

20、可選的，所述抑菌劑包括對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸、苯甲醇、苯酚、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或者多種；

21、可選的，所述矯味劑包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑中的一種或者多種；

22、可選的，所述鉍化合物包括果膠鉍、硝酸鉍、碳酸鉍、鋁酸鉍、檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸鉍、酒石酸鉍中的一種或者多種。

23、其中，本發(fā)明中，甜味劑包括但不局限于蔗糖，甜菊糖苷，山梨醇，甘露醇中的一種或者多種；芳香劑包括但不局限于薄荷油，乙基麥芽酚，草莓香精，甜橙香精中的一種或者多種；膠漿劑包括但不局限于海藻酸鈉，阿拉伯膠，黃原膠，西黃蓍膠，羧甲基纖維素鈉中的一種或者多種。矯味劑的質量占原位凝膠總質量的0.2-1.6wt％。

24、本發(fā)明還提供了上述任一所述的原位凝膠的制備方法，包括，將凝膠基質溶解于水中，得到混合溶液；采用ph調節(jié)劑調節(jié)混合溶液的ph至4.5-7.5，加入美洲大蠊提取物，制得原位凝膠；或者，包括，采用ph調節(jié)劑調節(jié)水溶液的ph至4.5-7.5，混入凝膠基質和美洲大蠊提取物，制得原位凝膠。

25、進一步的，所述制備方法包括如下步驟：

26、s1步驟：將第一凝膠基質與水混合，溶解，得到第一混合溶液；

27、s2步驟：將第一混合溶液與結冷膠溶液混合，得到第二混合溶液；

28、s3步驟：將第二混合溶液調節(jié)ph至4.5-7.5，與美洲大蠊提取物混合，制得口服凝膠。

29、進一步的，s2步驟中，第一混合溶液與結冷膠溶液混合之前，還包括采用ph調節(jié)劑調節(jié)第一混合溶液的ph為4-8的步驟或者s1步驟中，第一凝膠基質與水混合之前還包括調節(jié)水的ph為4-8的步驟。

30、進一步的，s1步驟中，第一凝膠基質與水混合之前還包括調節(jié)水的ph至0～4的步驟；

31、可選的，在調節(jié)水的ph至0～4的步驟之后還包括將鉍化合物溶解于第一混合溶液中的步驟；

32、可選的，所述第一混合溶液中鉍化合物的質量濃度為0.09-2.5wt％。

33、進一步的，s1步驟中第一混合溶液中，第一凝膠基質的質量濃度為0.5-2.0wt％；和/或，s2步驟中，結冷膠溶液中結冷膠的質量濃度為0.5-3.0wt％；和/或，s2步驟中，第一混合溶液與結冷膠溶液的質量比為1-5：1-2。

34、本發(fā)明還提供了上述任一所述的原位凝膠或者上述任一所述的制備方法制得的原位凝膠在制備預防或者治療消化性潰瘍的藥物中的應用。

35、本發(fā)明技術方案，具有如下優(yōu)點：

36、1.本發(fā)明提供的原位凝膠，按照重量份數(shù)計，包括0.09-2.5份的美洲大蠊提取物、0.3-3份的凝膠基質、86.7-99.4份的水以及ph調節(jié)劑，通過美洲大蠊提取物、凝膠基質以及水在特定配比下以及ph調節(jié)劑存在下形成的原位凝膠，該凝膠在室溫下為澄清的淺黃色至黃色溶液，口服給藥后形成凝膠，不僅能夠定位于胃部，更重要的是能夠顯著減少藥物突釋，提高藥物溶出，確保藥物持續(xù)、緩慢地釋放。

37、該藥物主要用于胃潰瘍和十二指腸潰瘍等消化性潰瘍，口服用藥后在胃液的作用下立即膠凝，快速地在上消化道粘膜上形成凝膠層，包覆的藥物形成了藥物儲庫，可以根據(jù)凝膠基質的種類和用量調整藥物釋放時間在數(shù)小時到幾十小時，達到藥物緩慢釋放和治療的目的。

38、2.本發(fā)明提供的原位凝膠，所述原位凝膠中還包括抑菌劑、抗氧劑、矯味劑和鉍化合物中的一種或者多種，這些試劑賦予了藥物新的功能，例如，藥物處方中的矯味劑包括甜味劑、芳香劑中的一種或者多種，能夠消除美洲大蠊提取液(例如康復新液)口服帶來的口感不適等，藥物中增加了鉍化合物，可與美洲大蠊發(fā)揮協(xié)同抗消化性潰瘍的作用。該口服原位凝膠劑不僅緩釋效果好、穩(wěn)定性好，而且符合制劑處方的科學性和經(jīng)濟性要求。

39、3.本發(fā)明提供的原位凝膠，所述凝膠基質包括第一凝膠基質和第二凝膠基質，所述第一凝膠基質包括果膠、羧甲基殼聚糖、殼聚糖、海藻酸鈉中的一種或者多種；所述第二凝膠基質為結冷膠；所述第一凝膠基質與第二凝膠基質的質量比為0.2-1.5：0.1-0.8；通過第一凝膠基質和第二凝膠基質在特定配比下聯(lián)合使用能夠進一步提高藥物溶出和緩釋，尤其是采用質量比為0.2-1.0：0.1-0.8的殼聚糖和結冷膠；或者，包括質量比為0.4-1.6：0.1-0.8的果膠和結冷膠；或者，包括質量比為0.3-1.3：0.1-0.8的羧甲基殼聚糖和結冷膠。

40、4.本發(fā)明提供的原位凝膠的制備方法，制備方法簡單，操作方便，便于工業(yè)化生產(chǎn)。在優(yōu)選的方案中，包括s1步驟：將第一凝膠基質與水混合，溶解，得到第一混合溶液；s2步驟：將第一混合溶液與結冷膠溶液混合，得到第二混合溶液；s3步驟：將第二混合溶液調節(jié)ph至4.5-7.5，與美洲大蠊提取物混合，制得口服凝膠；通過將第三混合溶液調節(jié)ph至4.5-7.5再加入美洲大蠊提取物能夠調節(jié)至合適的ph，保證美洲大蠊提取物的穩(wěn)定性和藥效的發(fā)揮。

41、s2步驟中，通過將第一混合溶液的ph調節(jié)至4-8再與結冷膠溶液混合能夠增加凝膠基質的溶解性，使凝膠體系在貯存條件下更穩(wěn)定，進而使得氨基酸得到更加平穩(wěn)的釋放，溶出度更高。

42、5.本發(fā)明提供的原位凝膠的制備方法，s1步驟中，還包括調節(jié)加入第一凝膠基質之前的水的ph至0～4的步驟，該步驟有利于促進第一凝膠基質更好地溶解于水中。

43、6.本發(fā)明提供的原位凝膠的制備方法，鉍化合物溶解于水溶液中在放置過程中容易析出，本發(fā)明提供的原位凝膠的制備方法，s1步驟中，在調節(jié)第一混合溶液的ph至0～4之后還包括將鉍化合物溶解于第一混合溶液中的步驟，通過該步驟能夠明顯抑制原位凝膠中鉍化合物的析出，提高其放置穩(wěn)定性，同時避免對美洲大蠊提取物的釋放產(chǎn)生影響。