本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種作為無材料載藥體系的有機分子自組裝體及其制備方法和用途。

背景技術：

1、一種藥物分子能否充分發(fā)揮其治療作用，不光取決于其單分子化學結(jié)構(gòu)本身帶來的生理活性，同時也取決于其制劑形態(tài)。因為后者決定了藥物將如何進入人體，以及進入人體后如何吸收、分布及代謝與排泄，進而決定其實際能達到的藥效，以及可能產(chǎn)生的副作用。隨著納米技術與生物醫(yī)藥技術的不斷融合，納米制劑成為現(xiàn)代藥物研發(fā)領域極為重要的一個發(fā)展方向(biomed?phys?eng?express.2023,9(5).doi:10.1088/2057-1976/acedb2)。將藥物制備成納米制劑，能夠在靶向、緩釋、提高生物利用度等方面帶來藥物單體形式無法具備的優(yōu)勢，從而實現(xiàn)減毒增效的目的(molecules.2024,29(9):2073.doi:10.3390/molecules29092073.)。例如納米化的抗腫瘤藥物制劑能夠通過增強滲透與滯留(epr)效應靶向腫瘤組織，在增強對腫瘤殺傷作用的同時，減輕對正常組織的毒性(frontpharmacol.2024,15:1363346.doi:10.3389/fphar.2024.1363346.)；將水溶性的局麻藥制備成納米制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)其長效緩釋，從而滿足術后長時間鎮(zhèn)痛的需求(drug?des?develther.2023,17:2639-2655.doi:10.2147/dddt.s417051.)。

2、目前，制備納米制劑的策略主要分為無載體和有載體兩大類。無載體的策略是通過自下而上的結(jié)晶，或是自上而下的物理破碎、分散，將藥物本身制備成納米級的晶體(recent?pat?nanotechnol.2023,17(4):307-326.doi:10.2174/1872210516666220523120313.)。但這種策略只適用于本身水溶性較差的藥物，并且在晶體形態(tài)和大小的均勻性、可控性，以及制劑的分散性和穩(wěn)定性等方面存在較多問題，限制了其廣泛應用。有載體的策略則是以各種納米生物材料為載體，通過吸附、裝載藥物的方式形成納米制劑(pharmaceutics,2024,16(10):1339.doi:10.3390/pharmaceutics16101339.)。雖然載體材料的使用使納米制劑的制備更加精細、可控，能夠得到形態(tài)大小均勻、分散性較好的納米制劑，但額外材料的引入也同時帶來了新的問題。例如出于藥效和生產(chǎn)成本的考慮，對載藥量和包封率有較高的要求；載體材料大多為分子量較大的非天然成分，其本身的可降解性和生物相容性帶來了新的安全性問題；額外材料及其帶來的更為復雜的制劑生產(chǎn)工藝，必然導致成本升高。

3、除了上述無載體和有載體(以傳統(tǒng)材料為載體)的兩類納米制劑之外，近年來的研究提出了一種無材料載藥納米體系(carrier-free?nanosystems)。有別于上述根據(jù)是否包括載體對納米制劑進行的分類，無材料載藥納米體系可以視為一種介于二者之間的類別，它是指一些具有生理活性、可作為治療藥物使用的小分子，本身就能夠在一定條件下自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)。其中，基于藥物分子自組裝的無材料載藥體系在近年來開始受到人們的關注(med?res?rev.sep?2020；40(5):1754-1775.doi:10.1002/med.21669,emergingcarrier-free?nanosystems?based?on?molecular?self-assembly?of?pure?drugs?forcancer?therapy)。其不依賴外源性載體材料，減少載體帶來的免疫反應；具有高的載藥量；制備簡單；其本身可以作為一種藥物用于疾病治療。無材料載藥納米體系還可作為藥物載體，對其他藥物進行裝載，從而獲得雙活性或多活性藥物制劑。該雙活性或多活性藥物制劑不僅能夠結(jié)合上述兩種納米制劑(無載體和以傳統(tǒng)材料為載體)的優(yōu)勢，而且兩種或兩種以上藥物分子的聯(lián)合，可能會起到“減毒增效”的協(xié)同作用。因此，對于新型無材料載藥納米體系的開發(fā)具有重要的意義。

4、因此，探索新型的無材料載藥體系，為新型納米藥物制劑的開發(fā)提供了更多的選擇，將極大地推進納米藥物制劑的發(fā)展。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供一種類固醇系列有機分子自組裝體，目的在于制備新型的無材料載藥體系，為新型納米藥物制劑的開發(fā)提供更多的選擇。

2、本發(fā)明提供一種有機分子自組裝體，它由類固醇有機分子自組裝制得；所述類固醇有機分子選自孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)、雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種；

3、所述類固醇有機分子選自孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥1mg/ml；

4、所述類固醇有機分子選自雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥0.4mg/ml。

5、優(yōu)選的，所述類固醇有機分子選自孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥2mg/ml；所述類固醇有機分子選自雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥0.6mg/ml。

6、優(yōu)選的，所述孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子選自氫化可的松、倍他米松、地塞米松、甲潑尼松龍、潑尼松龍或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯中的至少一種；

7、和/或，所述雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子選自雌二醇、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯中的至少一種。

8、優(yōu)選的，所述類固醇有機分子選自氫化可的松琥珀酸鈉、倍他米松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、甲潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉、beta-雌二醇17-半琥珀酸酯中的至少一種。

9、優(yōu)選的，所述自組裝的具體條件為：20-25℃溫度下，攪拌4-6小時，攪拌轉(zhuǎn)速為600-1000rpm，然后在2-20℃溫度下靜置12-18小時。

10、本發(fā)明提供上述任一項所述的有機分子自組裝體的制備方法，它包括：由類固醇有機分子自組裝制得；所述類固醇有機分子選自孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)、雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種；

11、所述類固醇有機分子選自孕甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥1mg/ml；

12、所述類固醇有機分子選自雌甾烷骨架結(jié)構(gòu)的類固醇有機分子中的至少一種時，所述類固醇有機分子的濃度≥0.4mg/ml。

13、本發(fā)明提供上述任一項所述的有機分子自組裝體在作為藥物載體和/或活性成分制備藥物中的用途。

14、本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括裝載有藥物的上述任一項所述的有機分子自組裝體；所述藥物選自含有叔胺基和疏水芳環(huán)結(jié)構(gòu)的具有藥物活性的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的酯中的至少一種；

15、用于構(gòu)成所述有機分子自組裝體的類固醇有機分子與所述藥物的摩爾比為1:2.5-40。

16、優(yōu)選的，所述藥物組合物按照包括如下步驟制備得到：所述藥物與用于構(gòu)成所述有機分子自組裝體的類固醇有機分子混合即得。

17、優(yōu)選的，所述制備的具體過程是：20-25℃溫度下，所述類固醇有機分子滴加至所述藥物中，在攪拌下進行混合，攪拌轉(zhuǎn)速為600-1000rpm，攪拌時間為4-6小時，然后在2-20℃溫度下靜置12-18小時；

18、和/或，所述類固醇有機分子在與所述藥物混合前，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph≤7.0。

19、術語“有機分子自組裝體”是指有機分子通過自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)，其中有機分子可以是有藥物活性的有機分子，也可以是沒有藥物活性的有機分子。

20、本發(fā)明提供了一種自組裝體，本發(fā)明的自組裝體由類固醇系列分子構(gòu)成，通過優(yōu)選這些類固醇的分子結(jié)構(gòu)及其臨界聚集濃度，制備得到類固醇系列分子自組裝形成的無材料載藥體系。該無材料載藥體系可以裝載藥物，作為藥物載體，制備藥物納米復合物。該納米復合物中，藥物的藥效得到提高，能夠?qū)崿F(xiàn)“減毒增效”的效果。進一步的，若所用的類固醇分子本身具有生物活性，則其制成本發(fā)明的藥物納米復合物后，類固醇分子本身的藥理活性未受到影響。本發(fā)明制備的無材料載藥體系具備無載體和以傳統(tǒng)材料為載體的兩種納米制劑的優(yōu)勢，在開發(fā)新型納米藥物制劑方面，具有良好的前景。

21、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

22、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。