本發(fā)明屬于藥物化學與納米技術交叉領域，具體涉及一種環(huán)糊精修飾的青蒿琥酯納米藥物及其制備方法和應用。該納米藥物通過環(huán)糊精與青蒿琥酯的超分子作用，顯著提高了藥物的水溶性、穩(wěn)定性和抗腫瘤活性，具有重要的臨床應用價值。

背景技術：

1、青蒿素及其衍生物(如雙氫青蒿素和青蒿琥酯)是臨床上廣泛使用的抗瘧疾藥物。近年來，大量研究表明青蒿素及其衍生物具有顯著的抗腫瘤活性，能夠通過多種信號通路誘導腫瘤細胞凋亡(w.liu,journal?of?medicinal?chemistry)。特別是青蒿琥酯，已被證實對多種實體腫瘤(如肝癌、肺癌、乳腺癌和腸癌)具有顯著的抑制作用(l.yue,chemistry&biodiversity)。其作用機制主要是通過產(chǎn)生自由基物種，導致dna損傷并誘導細胞凋亡(p.-h.zhao,acs?applied?bio?materials)。然而，青蒿琥酯在實際應用中存在以下局限性：(1)水溶性差：青蒿琥酯在水中的溶解度較低，限制了其生物利用度；(2)代謝穩(wěn)定性差：在體內(nèi)易被快速代謝，導致半衰期短；(3)毒副作用：高劑量使用時可能產(chǎn)生毒副作用，影響臨床應用。

2、為了克服上述問題，研究人員嘗試利用β-環(huán)糊精(β-cd)作為藥物載體。β-環(huán)糊精是一種無毒、廉價的環(huán)狀多糖，具有良好的水溶性和生物相容性，能夠通過其疏水空腔包合藥物分子，從而提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性。例如，2014年，楊波等人報道了青蒿琥酯-β-cd偶聯(lián)物的制備，該偶聯(lián)物較游離青蒿琥酯表現(xiàn)出更好的水溶性和抗腫瘤活性(r.-j.jiang,carbohydrate?research)。2015年，xie等人進一步研究了青蒿琥酯與β-cd的復合物，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性顯著優(yōu)于單一青蒿琥酯(h.xie,journal?of?molecular?structure)。盡管已有研究報道了青蒿琥酯與β-環(huán)糊精的復合物，但其制備方法、結構表征及抗腫瘤機制仍需進一步優(yōu)化和深入研究。因此，開發(fā)一種基于環(huán)糊精修飾的青蒿琥酯納米藥物，具有重要的科學意義和應用價值。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種環(huán)糊精修飾的青蒿琥酯納米藥物及其制備方法和應用。該超分子納米藥物以環(huán)糊精為主體化合物，青蒿琥酯為客體化合物，通過共價鍵、氫鍵作用和π-π堆積效應在水溶液中自組裝形成穩(wěn)定的超分子納米藥物(cd-ats)。該納米藥物的合成路線簡潔，反應條件溫和，且毒副作用低。實驗研究表明，與單一青蒿琥酯相比，該納米藥物具有顯著改善的水溶性、增強的腫瘤靶向性以及對正常細胞更低的細胞毒性，能夠特異性靶向殺死結直腸癌細胞，展現(xiàn)出廣闊的臨床應用前景。

2、本發(fā)明的合成方法為:

3、(1)丁炔-青蒿琥酯的制備:取青蒿琥酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶，按此順序，將其置于圓底燒瓶內(nèi)，在0℃條件下溶解于20ml的無水二氯甲烷中，待固體完全溶解后放至室溫下攪拌30小時，取3-丁炔-1-醇加入到該反應液中，用薄層色譜法檢測反應進度，待反應結束后，加水淬滅反應，使用二氯甲烷溶液對反應液進行萃取，其后使用飽和食鹽水對有機相進行再次萃取，將使用無水硫酸鈉干燥后的萃取液用旋轉蒸發(fā)儀進行濃縮，通過柱層析方法，得到無色油狀化合物，即為丁炔-青蒿琥酯。

4、(2)疊氮-β-環(huán)糊精-丁炔-青蒿琥酯(cd-ats)的制備:將丁炔-青蒿琥酯和疊氮-β-環(huán)糊精溶解于無水n,n-二甲基甲酰胺中并置于單口球形反應瓶內(nèi)，反應過程中用氬氣進行保護，隨后將催化劑溶解于dmf溶液中注意氬氣保護并避光，溶解完全后緩慢滴加到上述反應溶液中，然后避光反應48小時，用薄層色譜法監(jiān)測反應過程，待反應結束后，將反應液緩慢滴加到丙酮中，析出白色固體后持續(xù)攪拌30分鐘，離心并真空干燥得到白固體，即為疊氮-β-環(huán)糊精-丁炔-青蒿琥酯。

5、所述步驟(1)中青蒿琥酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶和3-丁炔-1-醇的摩爾比為1:2:1:1。

6、所述步驟(1)中的柱層析方法，使用200-300目的硅膠，沖淋液為石油醚:乙酸乙酯＝2:1。

7、所述步驟(2)中的催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅其中一種，其中優(yōu)選碘化亞銅。

8、所述步驟(2)中的丁炔-青蒿琥酯、疊氮-β-環(huán)糊精和碘化亞銅的摩爾比為2:1:0.1。

9、本發(fā)明的目的在于簡化合成步驟、條件的同時，又能提高藥物活性的靶向抗腫瘤超分子納米藥物，探究該納米藥物在結腸癌治療領域中的應用。

技術特征：

1.一種環(huán)糊精修飾的青蒿琥酯納米藥物，其在抗腫瘤活性方面的應用，該納米藥物的結構式如下：

2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該納米藥物通過氫鍵和π-π的堆積作用，在水溶液中自組裝而形成的超分子納米藥物。

3.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該納米藥物在水中的溶解度為23.4mg/ml。

4.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該納米藥物的水溶性為單一青蒿琥酯水溶性的146倍。

5.如權利要求1所述的應用，其特征在于，該納米藥物抑制hct116細胞增殖的ic50值低于5-氟尿嘧啶和紫杉醇。

技術總結
本發(fā)明公開了一種環(huán)糊精修飾的青蒿琥酯納米藥物及其制備方法和應用。所述納米藥物通過超分子主客體識別和正交自組裝技術制備，以環(huán)糊精為主體化合物，青蒿琥酯為客體化合物，通過氫鍵作用和π?π堆積效應在水溶液中自組裝形成穩(wěn)定的超分子納米藥物。實驗研究表明，該納米藥物顯著提高了青蒿琥酯的溶解性和抗腫瘤活性。具體而言，青蒿琥酯的溶解度提高了146倍，且其對HCT116腫瘤細胞的抗腫瘤活性顯著優(yōu)于一線藥物紫杉醇。這些結果表明，該納米藥物在提高藥物溶解性和增強抗腫瘤療效方面具有顯著優(yōu)勢，展現(xiàn)出廣闊的臨床應用前景。

技術研發(fā)人員：沈雷雷,張子怡,李海艷,王金,吳琪,秦顥瑜,宋云,宋龍陽,耿榮慶,陳倩倩
受保護的技術使用者：鹽城師范學院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/15