本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，尤其涉及一種治療mss腸癌的藥物組合。

背景技術(shù)：

1、結(jié)直腸癌(colorectal?cancer，crc)是一種臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別居全球惡性腫瘤第三位和第二位。然而，癌癥患者早診早治率低、晚期病例臨床診治不規(guī)范，約20％的crc患者在初診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，手術(shù)較為困難。約15％的結(jié)直腸癌為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(msi)型，這部分患者有著更好的生存率，且對免疫治療更加敏感。但在臨床晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mcrc)中，msi-h患者僅占5％，絕大多數(shù)患者為錯(cuò)配修復(fù)正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定型(pmmr/mss)，且約90％的患者對免疫治療不敏感，無法從免疫單藥治療中獲益。從免疫微環(huán)境角度，mss?crc多屬于免疫豁免型和免疫荒漠型，如何破解免疫治療在pmmr/mss腸癌中的治療困局，一直是腸癌治療中的熱門探索方向。

2、目前已經(jīng)明確dmmr/msi-h型mcrc患者是免疫治療的獲益群體。然而crc中95％患者都是mss/pmmr型患者，這類腫瘤屬于“冷腫瘤”，無法從免疫單藥治療中獲益。此前regonivo研究首次展示了瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在mss型crc中的潛力，但可能由于免疫微環(huán)境異質(zhì)性，后續(xù)研究未能重現(xiàn)其出色結(jié)果(fukuoka?s,hara?h,takahashi?n,kojimat,kawazoe?a,asayama?m,et?al.regorafenib?plus?nivolumab?in?patients?withadvanced?gastric?or?colorectal?cancer:an?open-label,dose-escalation,and?dose-expansion?phase?ib?trial(regonivo,epoc1603).j?clin?oncol.2020?jun?20；38(18):2053-2061.；wang?f,he?mm,yao?yc,zhao?x,wang?zq,jin?y,et?al.regorafenib?plustoripalimab?inpatients?with?metastatic?colorectal?cancer:a?phase?ib/iiclinical?trial?and?gut?microbiome?analysis.cell?rep?med.2021?aug?27；2(9):100383.)。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mcrc)的三線治療中，西達(dá)本胺+貝伐珠單抗+pd-1抗體聯(lián)合方案(capability-01)新增進(jìn)入csco?2024版指南。研究表明西達(dá)本胺可以激活mss腸癌腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞，增加cd8+t細(xì)胞的浸潤，將腫瘤免疫微環(huán)境“由冷變熱”，此方案顯著提高了有效率并為pmmr/mss腸癌患者帶來了新的治療選擇，在“無人區(qū)”探索出了一條全新的道路。然而，仍有超過50％的pmmr/mss腸癌患者無明顯響應(yīng)且原因和機(jī)制未知，亟需打破這一困局、探索新的臨床治療方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種有效抑制mss腸癌的藥物組合，本發(fā)明為探索有效抑制mss腸癌的治療方案進(jìn)行了深入的研究，從蛋白純化、蛋白組學(xué)、sirna文庫等進(jìn)行基礎(chǔ)研究入手，嘗試開拓了全新的治療方案，使用尼替西農(nóng)+索拉非尼+pd1抗體的治療模式。三種藥物的聯(lián)合使用達(dá)到了顯著的協(xié)同效果，成功將腫瘤“由冷變熱”。該研究具有重要的臨床價(jià)值，打破了目前的困局，開啟了在mcrc中應(yīng)用免疫治療的全新方向。

2、本發(fā)明提供了一種治療mss腸癌的藥物組合，包括索拉非尼和hdp特異性抑制劑。

3、優(yōu)選的，所述hpd特異性抑制劑為尼替西農(nóng)。

4、優(yōu)選的，所述索拉非尼和尼替西農(nóng)的質(zhì)量比為(5～7):(0.8～1.2)。

5、優(yōu)選的，所述索拉非尼的使用劑量為25～35mg/kg，每日1次；所述尼替西農(nóng)的使用劑量為8～12mg/kg，每2日1次。

6、本發(fā)明提供了一種誘導(dǎo)mss腸癌細(xì)胞凋亡的藥物組合，包括索拉非尼和尼替西農(nóng)；所述索拉非尼和尼替西農(nóng)的質(zhì)量比為(8～12):(250～350)。

7、優(yōu)選的，所述索拉非尼的使用濃度為8～12μm；所述尼替西農(nóng)的濃度為250～350μm。

8、本發(fā)明提供了一種治療mss腸癌的抗體-藥物組合，包括索拉非尼、hdp特異性抑制劑和pd1抗體。

9、優(yōu)選的，所述hdp特異性抑制劑為尼替西農(nóng)；所述索拉非尼、尼替西農(nóng)和pd1抗體的質(zhì)量比為(350～490)：(56～84)：(32～48)。

10、優(yōu)選的，所述索拉非尼的使用劑量為25～35mg/kg，每日1次；所述尼替西農(nóng)的使用劑量為8～12mg/kg，每2日1次；所述pd1抗體的使用濃度為8～12mg/kg，每周2次。

11、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明提供了一種治療mss腸癌的藥物組合，包括索拉非尼和hpd抑制劑，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)特異性hpd抑制劑尼替西農(nóng)能夠增強(qiáng)索拉非尼誘導(dǎo)mss腸癌細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)索拉非尼抑制小鼠體內(nèi)mss腸癌皮下腫瘤的生長；索拉非尼通過抑制谷氨酰胺代謝增強(qiáng)尼替西農(nóng)誘導(dǎo)mss腸癌谷氨酰胺依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性；索拉非尼聯(lián)合尼替西農(nóng)能夠放大氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體不可逆損傷釋放mtdna激活cgas-sting通路及ⅰ型干擾素表達(dá)；本發(fā)明利用類器官和免疫健全小鼠mss腸癌皮下瘤模型證實(shí)索拉非尼聯(lián)合尼替西農(nóng)促進(jìn)mss腸癌的免疫響應(yīng)，促進(jìn)冷腫瘤轉(zhuǎn)向熱腫瘤。

12、尼替西農(nóng)聯(lián)合索拉非尼通過放大mss腸癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體不可逆損傷，促進(jìn)mtdna釋放至細(xì)胞質(zhì)激活下游cgas-sting通路促進(jìn)ⅰ型干擾素產(chǎn)生，進(jìn)而招募抗腫瘤效應(yīng)的cd8+t細(xì)胞及nk細(xì)胞浸潤釋放細(xì)胞因子，將腫瘤免疫微環(huán)境“由冷變熱”，本發(fā)明利用免疫健全小鼠mss原位腸癌模型證實(shí)索拉非尼聯(lián)合尼替西農(nóng)協(xié)同pd1抗體誘導(dǎo)mss腫瘤消退且無顯著肝腎毒性。此方案顯著提高抗腫瘤效果，不僅為mss腸癌免疫治療奠定基礎(chǔ)和提供理論依據(jù)，同時(shí)具有重要的臨床價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.一種治療mss腸癌的藥物組合，其特征在于，包括索拉非尼和hdp特異性抑制劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述hdp特異性抑制劑為尼替西農(nóng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于，所述索拉非尼和尼替西農(nóng)的質(zhì)量比為(5～7):(0.8～1.2)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合，其特征在于，所述索拉非尼的使用劑量為25～35mg/kg，每日1次；所述尼替西農(nóng)的使用劑量為8～12mg/kg，每2日1次。

5.一種誘導(dǎo)mss腸癌細(xì)胞凋亡的藥物組合，其特征在于，包括索拉非尼和尼替西農(nóng)；所述索拉非尼和尼替西農(nóng)的質(zhì)量比為(8～12):(250～350)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合，其特征在于，所述索拉非尼的使用濃度為8～12μm；所述尼替西農(nóng)的濃度為250～350μm。

7.一種治療mss腸癌的抗體-藥物組合，其特征在于，包括索拉非尼、hdp特異性抑制劑和pd1抗體。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗體-藥物組合，其特征在于，所述hdp特異性抑制劑為尼替西農(nóng)；所述索拉非尼、尼替西農(nóng)和pd1抗體的質(zhì)量比為(350～490)：(56～84)：(32～48)。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗體-藥物組合，其特征在于，所述索拉非尼的使用劑量為25～35mg/kg，每日1次；所述尼替西農(nóng)的使用劑量為8～12mg/kg，每2日1次；所述pd1抗體的使用濃度為8～12mg/kg，每周2次。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種治療MSS腸癌的藥物組合，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明對有效抑制MSS腸癌的治療方案進(jìn)行深入的研究，從蛋白純化、蛋白組學(xué)、siRNA文庫等進(jìn)行基礎(chǔ)研究，嘗試開拓了全新的治療方案，使用尼替西農(nóng)、索拉非尼和PD1抗體的治療模式；三種藥物的聯(lián)合使用達(dá)到了顯著的協(xié)同效果，成功將腫瘤“由冷變熱”。本發(fā)明提供的藥物組合具有重要的臨床價(jià)值，打破了目前MSS腸癌治療方面的困局，開啟了在臨床晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中應(yīng)用免疫治療的全新方向。

技術(shù)研發(fā)人員：駱衍新,劉曉霞,禹匯川,王小琳,黃美近,吳敏珊,唐冠楠,林金鑫
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15