本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、新冠病毒是一種具有包膜的單鏈rna?病毒，為β屬冠狀病毒。與sars和mers類似，sars-cov-2基因組編碼非結(jié)構(gòu)蛋白：3c樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like?protease，3clpro)、木瓜蛋白酶樣蛋白酶(papain-likeprotease，plpro)、解旋酶(helicase)和rna依賴rna聚合酶(rna-dependent?rna?polymerase，rdrp)；結(jié)構(gòu)蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附屬蛋白(accessory?proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白與人體細胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace2)受體的結(jié)合從而感染人的呼吸道上皮細胞。病毒在進入宿主細胞后解體，將核衣殼和病毒rna釋放到細胞質(zhì)中，病毒rna?5?末端開放閱讀框(orf1a/b)將編碼多聚蛋白質(zhì)(pp1a和pp1ab)，它們對病毒復(fù)制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶樣蛋白酶(plpro)和3c樣蛋白酶(3clpro)裂解，產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)蛋白，包括rna依賴性rna聚合酶和解螺旋酶等，它們對于新冠病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的起著關(guān)鍵的作用。目前，冠狀病毒識別受體的表面棘突糖蛋白、參與復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過程的重要蛋白3clpro、?plpro與rdrp是四個十分具有抗病毒藥物研發(fā)吸引力的靶點。

2、關(guān)于新冠疫苗的研發(fā)，12月2日，英國首先批準(zhǔn)了輝瑞和biontech新冠疫苗的緊急使用權(quán)。一方面此款疫苗的普遍使用效果還未得知，另一方嚴(yán)格的低溫保存要求對其廣泛使用帶來了極大的不便。

3、關(guān)于新冠藥物研發(fā)，目前瑞德西韋是美國fda唯一批準(zhǔn)的新冠用藥。瑞德西韋(remdesivir)是一個腺苷類似物的單磷酸氨甲酯前藥，起初為吉利德公司開發(fā)的抗埃博拉病毒藥物。瑞德西韋作為rdrp抑制劑，在細胞層面表現(xiàn)出了抗新冠病毒的活性，但經(jīng)臨床試驗表明，瑞德西韋在人體上并沒有顯著的降低死亡率。且由于臨床使用劑量已接近安全劑量，一些明顯的副作用不得不引起關(guān)注。

4、因此，仍需要有一種安全性好，穩(wěn)定性好，生物利用度好的治療新冠病毒的藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明概述

2、為解決上述問題，第一方面，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包括atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，

3、。

4、在一些實施例中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可以包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇和預(yù)糊化淀粉中的至少一種。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素和甘露醇。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素或甘露醇。采用微晶纖維素或甘露醇作為稀釋劑，更有利于提高原輔料相容性，優(yōu)選為微晶纖維素或甘露醇作為稀釋劑；更優(yōu)選為微晶纖維素ph102或甘露醇50c作為稀釋劑；最優(yōu)選為甘露醇50c作為稀釋劑。

5、第二方面，本發(fā)明提供一種前述組合物在制備用于預(yù)防、緩解或治療冠狀病毒感染或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖及其所產(chǎn)生的細胞病變效應(yīng)的產(chǎn)品中的用途。

6、第三方面，本發(fā)明提供一種前述組合物的制備方法，所述制備方法采用研磨或粉碎atv014，降低atv014粒徑的方法，有利于提高產(chǎn)品的溶出速度，還有利于在干法制粒過程中使顆粒硬度適中。所述制備方法采用研磨后的atv014進行干法制粒有利于得到硬度較好的顆粒。所述制備方法采用干法制粒，有利于提高產(chǎn)品的崩解速度。

7、發(fā)明詳述

8、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種組合物及其藥物制劑、用途和制備方法。

9、第一方面，提供一種組合物。

10、一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，

11、。

12、在一些實施例中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可以包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種。在一些實施例中，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。

13、在一些實施例中，所述稀釋劑可以包括選自微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣和預(yù)糊化淀粉中的至少一種。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇和預(yù)糊化淀粉中的至少一種。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素和甘露醇。在一些實施例中，所述稀釋劑為微晶纖維素或甘露醇。采用微晶纖維素或甘露醇作為稀釋劑，有利于提高原輔料相容性。在一些更有選的實施例中，所述稀釋為微晶纖維素?ph102或甘露醇50c，更有利于提高原輔料相容性。在一些最優(yōu)選的實施例中，所述稀釋劑為甘露醇50c，最有利于原輔料相容性。

14、在一些實施例中，所述崩解劑可以包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素中的至少一種。在一些實施例中，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

15、在一些實施例中，所述粘合劑可以包括選自羥丙基纖維素、聚維酮和淀粉中的至少一種。在一些實施例中，所述粘合劑為羥丙基纖維素。

16、在一些實施例中，所述潤滑劑可以包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種。在一些實施例中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

17、在一些實施例中，所述其他輔料可以包括選自助流劑。

18、在一些實施例中，所述助流劑可以包括選自膠態(tài)二氧化硅或滑石粉。

19、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量可以為15wt%-70wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、56wt%、60wt%、65wt%或70wt%。

20、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述稀釋劑的含量可以為20wt%-70wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述稀釋劑的含量為20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、36wt%、37wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、60wt%、65wt%或70wt%。

21、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述崩解劑的含量可以為1wt%-10wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述崩解劑的含量為1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%。

22、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述粘合劑的含量可以為1wt%-10wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述粘合劑的含量為1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%。

23、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述潤滑劑的含量可以為0.5wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述潤滑劑的含量為1.5wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述潤滑劑的含量為0.5wt%、1wt%、1.5wt%、2wt%、3wt%、4wt%或5wt%。

24、在一些實施例中，所述組合物可以不包含表面活性劑。在一些實施例中，所述組合物可以不包含十二烷基硫酸鈉。

25、在一些實施例中，所述組合物還可以包括外加潤滑劑。

26、在一些實施例中，所述外加潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和硬脂富馬酸鈉中的至少一種。在一些實施例中，所述外加潤滑劑為硬脂酸鎂。

27、在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述外加潤滑劑的含量為0.5wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述外加潤滑劑的含量為1.5wt%-5wt%。在一些實施例中，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述外加潤滑劑的含量為0.5wt%、1wt%、1.5wt%、2wt%、3wt%、4wt%或5wt%。

28、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑包括選自微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣和預(yù)糊化淀粉中的至少一種，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素中的至少一種，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素、聚維酮和淀粉中的至少一種，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為15wt%-70wt%，所述稀釋劑的含量為20wt%-70wt%，所述崩解劑的含量為1wt%-10wt%，所述粘合劑的含量為1wt%-10wt%，所述潤滑劑的含量可以為0.5wt%-5wt%。

29、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑包括選自微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣和預(yù)糊化淀粉中的至少一種，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素中的至少一種，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素、聚維酮和淀粉中的至少一種，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%，所述潤滑劑的含量可以為1.5%-5wt%。

30、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑包括選自微晶纖維素和甘露醇中的至少一種，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%，所述潤滑劑的含量可以為1.5%-5wt%。

31、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑為微晶纖維素?ph102或甘露醇50c，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%，所述潤滑劑的含量可以為1.5%-5wt%。

32、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑為微晶纖維素?ph102和甘露醇50c，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%，所述潤滑劑的含量可以為1.5%-5wt%。

33、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種組合物，其包括：atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括選自：稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和其他輔料中的至少一種，所述稀釋劑為甘露醇50c，所述崩解劑包括選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述粘合劑包括選自羥丙基纖維素，所述潤滑劑包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸和硬脂富馬酸鈉中的至少一種，以所述組合物的總質(zhì)量計算，所述atv014化合物的含量為50wt%-60wt%，所述稀釋劑的含量為30wt%-40wt%，所述崩解劑的含量為2wt%-5wt%，所述粘合劑的含量為2wt%-5wt%，所述潤滑劑的含量可以為1.5%-5wt%。

34、在一些實施例中，所述組合物的劑型可以為口服固體制劑或注射劑。在一些實施例中，所述組合物的劑型為片劑、顆粒劑或膠囊劑。

35、在一些實施例中，所述劑型的規(guī)格可以為10mg-500mg（例如10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg）。在一些實施例中，所述劑型的規(guī)格為15mg-300mg。在一些實施例中，所述劑型的規(guī)格為20mg-200mg。在一些實施例中，所述劑型的規(guī)格為50mg-200mg。在一些實施例中，所述劑型的規(guī)格為50mg。

36、第三方面，提供一種用途。

37、一種第一方面所述組合物在制備藥物中的用途。

38、在一些實施方式中，一種第一方面所述組合物在制備用于預(yù)防、緩解或治療冠狀病毒感染或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖及其所產(chǎn)生的細胞病變效應(yīng)的產(chǎn)品中的用途。

39、在一些實施例中，所述感染包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛、肺炎、急性呼吸道感染、嚴(yán)重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥或膿毒性休克。

40、在一些實施方式中，一種第一方面所述組合物在制備用于檢測冠狀病毒或其同源變異病毒的產(chǎn)品中的用途。

41、在一些實施例中，所述冠狀病毒包括：mhv-a59、hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、sars-cov，mers-cov、sars-cov-2、小鼠肝炎病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、犬冠狀病毒、牛冠狀病毒、禽傳染性支氣管炎病毒或豬冠狀病毒，優(yōu)選地，所述sars-cov-2包括sars-cov-2的突變株或未突變株；更優(yōu)選地，所述sars-cov-2的突變株包括sars-cov-2突變株b.1、sars-cov-2突變株b.1.351、sars-cov-2突變株b.1.617.2、sars-cov-2突變株c.37、sars-cov-2突變株p.1族譜、sars-cov-2突變株b.1.525、sars-cov-2突變株b.1.427或sars-cov-2突變株b.1.429。

42、在一些實施例中，所述組合物適用于人或動物。在一些實施例中，所述動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、嚙齒類動物、靈長類動物、鳥類動物或魚類動物。

43、第四方面，提供一種第一方面所述組合物的制備方法。

44、一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：將atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料混合，干法制粒，加入外加潤滑劑，混合，壓片或膠囊填充或裝袋，得到所述組合物。

45、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：將atv014化合物和藥學(xué)上可接受的輔料混合，濕法制粒，研磨，干燥，干磨，加入外加潤滑劑，混合，壓片或膠囊填充或裝袋，得到所述組合物。

46、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：將atv014化合物研磨或粉碎后和藥學(xué)上可接受的輔料混合，干法制粒，加入外加潤滑劑，混合，壓片或膠囊填充或裝袋，得到所述組合物。

47、在本發(fā)明的一些實施方式中，一種第一方面所述組合物的制備方法，其包括：將atv014化合物研磨或粉碎后和藥學(xué)上可接受的輔料混合，濕法制粒，研磨，干燥，干磨，加入外加潤滑劑，混合，壓片或膠囊填充或裝袋，得到所述組合物。

48、在一些實施例中，所述atv014的粒徑d90可以為≤500μm。在一些實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤300μm。在一些實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤200μm。在一些實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤100μm。在一些實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤50μm。在一些優(yōu)選的實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤25μm。在一些優(yōu)選的實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤20μm。在一些更優(yōu)選的實施例中，所述atv014的粒徑d90為≤10μm。

49、有益效果

50、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的某一個實施例至少具有包括以下有益技術(shù)效果中的一種：

51、（1）采用本發(fā)明所采用的處方和處方比例，有利于提高溶出度，提高生物利用度。

52、（2）采用本發(fā)明所采用的處方和處方比例，有利于提高藥物的高溫、高濕、光照等條件的穩(wěn)定性。

53、（3）采用本發(fā)明所采用的處方和處方比例，可用于預(yù)防、緩解或治療冠狀病毒感染或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖及其所產(chǎn)生的細胞病變效應(yīng)。

54、（4）采用不加表面活性劑的方式，有利于提高產(chǎn)品的溶出速度。

55、（5）潤滑劑（例如：硬脂酸鎂）的含量優(yōu)選為1.5%及以上，有利于干法制粒的顆粒硬度和光滑度。

56、（6）粘合劑（例如：羥丙基纖維素）的含量優(yōu)選為3%及以上，有利于干法制粒的顆粒硬度和光滑度。

57、（7）粘合劑（例如：羥丙基纖維素）的含量優(yōu)選約為3%，有利于產(chǎn)品的產(chǎn)品的溶出度。

58、（8）采用研磨或粉碎atv014，降低atv014粒徑的方法，有利于提高產(chǎn)品的溶出速度，還有利于在干法制粒過程中使顆粒硬度適中。

59、（9）采用研磨后的atv014進行干法制粒有利于得到硬度較好的顆粒。

60、（10）采用干法制粒，有利于提高產(chǎn)品的崩解速度。

61、（11）相比其他稀釋劑，采用微晶纖維素或甘露醇作為稀釋劑，更有利于提高原輔料相容性，優(yōu)選為微晶纖維素或甘露醇作為稀釋劑，更優(yōu)選為微晶纖維素?ph102或甘露醇50c，最優(yōu)選為甘露醇50c。

62、術(shù)語定義：

63、本發(fā)明中，“室溫”表示環(huán)境溫度，可以為20℃-30℃；在一些實施例中，為22℃-28℃；在一些實施例中，為24℃-26℃；在一些實施例中，為25℃。

64、在本發(fā)明的上文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值?；诠_的數(shù)字，每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)±10%以下的差異或者本領(lǐng)域人員認(rèn)為的合理的差異，如±1%、±2%、±3%、±4%或±5%的差異。

65、術(shù)語“任選”、“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)。例如，“任選的表面活性劑”是指表面活性劑可以存在或可以不存在。

66、術(shù)語“外加潤滑劑”表示在制粒后加入的為降低制粒所得顆粒之間摩擦力、防止原輔料粘著沖頭表面或降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)。

67、術(shù)語“規(guī)格”是指一個單位的制劑（單片或單顆膠囊）中活性成分的重量。

68、術(shù)語“重量百分比”或“以重量計的百分比”或“wt%”定義為組合物中單個組分的重量除以組合物所有組分的總重量然后乘以100。

69、術(shù)語“和/或”應(yīng)理解為意指可選項中的任一項或可選項中的任意兩項或多項的組合。

70、術(shù)語“wt%”表示質(zhì)量百分比。

71、在本文中，術(shù)語“治療”指意欲改變正在接受治療的個體中疾病之天然過程的臨床介入。想要的治療效果包括但不限于防止疾病出現(xiàn)或復(fù)發(fā)、減輕癥狀、減小疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果、防止轉(zhuǎn)移、降低病情進展速率、改善或緩和疾病狀態(tài)，以及緩解或改善預(yù)后。

72、在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結(jié)合和組合。

73、在本技術(shù)中，“組合物”可以方便地表現(xiàn)為單位劑量形式并且可以通過制藥領(lǐng)域中熟知的方法的任何一種進行制備。所有的方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種附屬成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，通過均勻并充分地使活性化合物與液體載體、細碎固體載體或這兩者相結(jié)合，制備組合物。

74、本發(fā)明中，一些化合物的縮寫所表示的化合物結(jié)構(gòu)：

75、表1：

76、