本發(fā)明屬藥物用途，主要涉及杭白菊總黃酮及其代謝物在制備降尿酸或肝腎保護(hù)藥物或保健品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隨著生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)變化，人群中代謝性疾病的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。其中，高尿酸血癥(hua)受到越來越多的關(guān)注。當(dāng)空腹血清尿酸水平在兩次不同日檢測(cè)中均超過420μmol/l(約7mg/dl)時(shí)，即可診斷為高尿酸血癥。高尿酸血癥的產(chǎn)生既可能是由于嘌呤代謝過程中尿酸生成過多，也可能是尿酸從體內(nèi)清除障礙所致。

2、這一趨勢(shì)也逐漸波及年輕人群，部分高尿酸血癥及痛風(fēng)患者伴有肥胖、高血壓癥狀，繼而出現(xiàn)高脂血癥、慢性腎臟病、糖尿病、心血管和腦血管疾病、代謝綜合征等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。高尿酸血癥還是痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的早期階段，大多數(shù)患者在出現(xiàn)身體不適癥狀前并未察覺自身狀況。因此，加強(qiáng)預(yù)防教育和患者干預(yù)措施至關(guān)重要。目前，治療高尿酸血癥的主要藥物為別嘌呤醇。對(duì)于痛風(fēng)患者，一線用藥包括別嘌呤醇、非布司他和苯溴馬隆。別嘌呤醇通過抑制尿酸生成途徑中的黃嘌呤氧化酶(xo/xdh)，在降低尿酸水平方面發(fā)揮關(guān)鍵作用；而苯溴馬隆則主要阻斷腎臟中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urat1)，促進(jìn)尿酸排泄。然而，這些藥物常伴隨各種不良反應(yīng)，且多數(shù)患者需長(zhǎng)期服藥超過一年。因此，亟需探尋安全性更高、療效更佳的植物源替代品，通過多元策略治療高尿酸血癥。

3、《中國(guó)藥典》記載，菊花為菊科植物菊chrysanthemum?morifolium?ramat的干燥頭狀花序。藥材按產(chǎn)地和加工方法不同，分為“毫菊”、“滁菊”、“貢菊”、“杭菊”、“懷菊”。杭白菊作為一種歷史悠久的食用植物，在全球范圍內(nèi)，特別是在中國(guó)被廣泛用于食品和醫(yī)藥領(lǐng)域。研究顯示，杭白菊在緩解與氧化應(yīng)激和代謝相關(guān)的多種不適與疾病方面有著悠久歷史，其主要活性成分為黃酮類化合物。但尚未發(fā)現(xiàn)杭白菊總黃酮在預(yù)防、改善和/或治療高尿酸血癥方面的應(yīng)用。然而，有研究指出，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過一系列代謝吸收過程，杭白菊中的黃酮主要以糖苷(代謝物)而非苷元(原型)形式存在(chen?z,zheng?s,li?l,et?al.metabolismof?flavonoids?in?human:a?comprehensive?review[j].curr?drug?metab,2014,15(1):48-61.)。因此，杭白菊提取物的潛在藥理效益及其組分的具體生理效應(yīng)已成為重要研究領(lǐng)域。大多數(shù)研究?jī)H關(guān)注以苷元形式存在的活性分子，且大多為體外實(shí)驗(yàn)，故菊花提取物的確切作用機(jī)制尚未明確。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供杭白菊總黃酮及其代謝物在制備降尿酸或肝腎保護(hù)藥物或保健品中的應(yīng)用，所述杭白菊總黃酮以及其代謝物均具有抗高尿酸血癥活性，可以發(fā)揮肝腎保護(hù)作用。

2、本研究在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了杭白菊總黃酮對(duì)高尿酸血癥的改善效果。通過進(jìn)一步展示其通過多靶點(diǎn)途徑(尿酸生成途徑：xo/xdh、ada；尿酸排泄途徑：urat1、abcg2、oat1、oat3)對(duì)嘌呤代謝紊亂的改善作用。

3、本研究進(jìn)一步探究了黃酮類化合物各種代謝物的藥理效應(yīng)，證實(shí)黃酮類在體內(nèi)代謝物(木犀草素-7-o-葡醛酸苷、芹菜素-7-o-葡醛酸苷)通過抑制黃嘌呤氧化酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同樣具有降低尿酸水平的作用。杭白菊總黃酮中木犀草素、芹菜素體內(nèi)代謝分別得到木犀草素-7-o-葡醛酸苷、芹菜素-7-o-葡醛酸苷的反應(yīng)過程如下：

4、

5、為高尿酸血癥治療提供了一種新的、更具實(shí)用性的膳食療法，考慮到其安全性和有效性。這使得在體內(nèi)驗(yàn)證提取物的治療特性成為可能，為如何利用提取物治療高尿酸血癥提供了新穎見解和指導(dǎo)。

6、此外，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案如下：

7、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮的制備方法包括如下：將菊花杭白菊用70％乙醇提取，通?？商崛∪轿宕?，然后提取液在65℃以下濃縮去除溶劑得到濃縮物。將濃縮物裝入樹脂柱上，直到樹脂柱完全飽和。飽和后，用去離子水洗滌樹脂以去除未結(jié)合的物質(zhì)，然后用乙醇洗脫。收集洗脫液，濃縮至干燥、研磨、噴霧干燥，得到杭白菊總黃酮，也可稱為杭白菊總黃酮提取物，其中，芹菜素-7-o-葡萄糖苷含量不低于60mg/g，木犀草素-7-o-葡萄糖苷含量不低于90mg/g，木犀草素含量不低于5mg/g，芹菜素含量不低于0.5mg/g，綠原酸含量不低于15mg/g。

8、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮在制備降低血漿尿酸水平藥物、保健品及食品中的應(yīng)用。

9、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮在制備抑制黃嘌呤氧化酶和/或腺苷脫氨酶的藥物、保健品及食品中的應(yīng)用。

10、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮在制備改善高尿酸血癥所致腎功能損傷的藥物或保健品中的應(yīng)用。

11、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮在制備修復(fù)高尿酸血癥所致肝功能損傷的藥物或保健品中的應(yīng)用。

12、優(yōu)選地，所述杭白菊總黃酮的代謝物木犀草素-7-o-葡醛酸苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用，所述杭白菊總黃酮的代謝物芹菜素-7-o-葡醛酸苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。

13、優(yōu)選地，所述藥物或保健品是由有效量的杭白菊總黃酮，加上藥學(xué)上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成，劑型為液體制劑、固體制劑或半固體制劑，給藥方式為口服。

14、優(yōu)選地，成人體重以60kg計(jì)算，所述杭白菊總黃酮的成人用藥劑量為0.3～1.2g/人/天。

15、本發(fā)明的有益之處是：

16、(1)目前對(duì)于高尿酸血癥的首選藥物仍未有定論，臨床上所使用藥物均有較大的副作用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)杭白菊總黃酮具有明顯的降尿酸活性而無顯著副作用。杭白菊作為一種藥食同源的可食用植物，療效確切，安全可控，具有廣闊的發(fā)展?jié)摿?，有助于擴(kuò)大高尿酸用藥的臨床應(yīng)用，提高患者的生活質(zhì)量，且可對(duì)尿酸造成的腎功能和肝功能損傷發(fā)揮有益作用。

17、(2)本發(fā)明確定了杭白菊總黃酮發(fā)揮藥理作用的主要機(jī)制，能夠抑制體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的活性和表達(dá)，調(diào)控腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，且抑制作用具有劑量依賴性，對(duì)于尿酸水平升高的個(gè)體是一種很有前途的飲食輔助手段。

18、(3)本發(fā)明對(duì)杭白菊總黃酮給藥后小鼠體內(nèi)代謝物進(jìn)行了鑒定和評(píng)估其藥理作用，在體外實(shí)驗(yàn)確定了木犀草素-7-o-葡醛酸苷和芹菜素-7-o-葡醛酸苷對(duì)黃嘌呤氧化酶表達(dá)和活性的抑制，為黃酮類藥物的臨床應(yīng)用提供了藥理基礎(chǔ)。

技術(shù)特征：

1.芹菜素-7-o-葡醛酸苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。

2.芹菜素-7-o-葡醛酸苷在制備降尿酸藥物或保健品中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了杭白菊總黃酮及其代謝物在制備降尿酸或肝腎保護(hù)藥物或保健品中的應(yīng)用。其中杭白菊總黃酮含有多種黃酮化合物。在高尿酸血癥模型小鼠中，杭白菊總黃酮灌胃給藥可顯著降低血尿酸水平，且對(duì)肝、腎具有顯著保護(hù)作用，通過抑制肝臟中黃嘌呤氧化酶與腺苷脫氨酶的活性與表達(dá)，調(diào)控腎臟尿酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)起作用。同時(shí)杭白菊總黃酮在小鼠體內(nèi)的代謝物木犀草素?7?O?葡醛酸苷及芹菜素?7?O?葡醛酸苷也均可發(fā)揮藥理作用。在體外實(shí)驗(yàn)和小鼠肝原代細(xì)胞中進(jìn)一步證實(shí)了木犀草素?7?O?葡醛酸苷及芹菜素?7?O?葡醛酸苷對(duì)黃嘌呤氧化酶活性和表達(dá)水平具有抑制作用。本發(fā)明為傳統(tǒng)中藥材拓寬的應(yīng)用范圍，為高效低毒的降尿酸和抗痛風(fēng)藥物研發(fā)或保健品開發(fā)提供了新的方向。

技術(shù)研發(fā)人員：周慧,章碧晨,張穎瓊,蔣惠娣,吳世華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15