專利名稱：阿齊沙坦有機(jī)胺鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿齊沙坦有機(jī)胺鹽及其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物，及其用于制備抗高血壓藥物中的用途。
背景技術(shù)：
高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)性升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。我國(guó)是世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國(guó)家之一,在過(guò)去幾十年中，成年人中估計(jì)的高血壓人數(shù)已經(jīng)從I960年的3000萬(wàn)人增加到1980年的5900萬(wàn)人，到1991年增至9400萬(wàn)人，目前已經(jīng)超過(guò)2億，每年死亡的300 萬(wàn)心血管患者中，50%都與高血壓有關(guān)。在美國(guó)，也有1/3成年人患有高血壓。尋找有效且不良反應(yīng)少的抗高血壓藥物迫在眉睫。常見(jiàn)的抗高血壓藥按其作用部位分為中樞性降壓藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、交感神經(jīng)末梢抑制藥、腎上腺素能受體阻斷藥、血管舒張藥、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素受體拮抗劑。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作用又相互調(diào)節(jié)的激素或前體，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素I(Ang I)、血管緊張素 IKAng II)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素受體等。其中Ang II為最強(qiáng)的血管收縮劑之一，具有眾多的生物學(xué)活性。阿齊沙坦酯(結(jié)構(gòu)如式A)是日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)的一種用于治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，屬于血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。2011年
2月阿齊沙坦酯鉀鹽獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Edabi。該藥為口服用藥，既可單用， 亦可與其他降壓藥聯(lián)合用于高血壓以及相關(guān)并發(fā)癥的治療。阿齊沙坦酯對(duì)于降低血壓有著較為顯著的療效，與洛沙坦和奧美沙坦酯相比較，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血壓作用。(WHITE W B. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages I and hypertension [J]. Hypertension,2011, 57(3) :413-420.)阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被迅速水解為阿齊沙坦酸，并發(fā)揮藥效。阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan，結(jié)構(gòu)式如式B所示)，化學(xué)名為1-[[2’-(4，5_二氫-5-氧代-I，2，4-噁二唑-3-基)[I，I’ -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其在體內(nèi)通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATl受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而降低血壓。
權(quán)利要求
1.一種阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其中阿齊沙坦和有機(jī)胺的比例為m : 1，m為2 10的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其中所述的阿齊沙坦和有機(jī)胺的比例為 2 I0
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其中所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽以單分子形式或者復(fù)合物形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其中所述的有機(jī)胺選自甲胺、二甲胺、 三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其結(jié)構(gòu)如式(I)或(II)所示，其中M為有機(jī)胺，M選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽堿，η為大于I的整數(shù)(II)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，其中所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽具有如式(III)或(IV)所示的結(jié)構(gòu)
7.一種制備如權(quán)利要求I 6任意一項(xiàng)所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽的方法，該方法包括在醇類有機(jī)溶劑中分別加入阿齊沙坦酸和有機(jī)胺，室溫或者加熱下使之成鹽，優(yōu)選所述方法是在無(wú)水環(huán)境下反應(yīng)的。
8.一種制備如權(quán)利要求6所述的式(III)所示的阿齊沙坦膽堿鹽的方法，該方法包括在醇類有機(jī)溶劑中加入阿齊沙坦酸和膽堿醇溶液，優(yōu)選地，所述膽堿醇溶液為45%膽堿甲醇溶液，更優(yōu)選地，所述阿齊沙坦酸和膽堿的摩爾比為I : I 2 : I。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述醇類有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
10.一種用于治療高血壓的藥物組合物，該藥物組合物含有作為有效成分的治療有效量的如權(quán)利要求I 6任意一項(xiàng)所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求I 6任意一項(xiàng)所述的阿齊沙坦有機(jī)胺鹽，或如權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿齊沙坦有機(jī)胺鹽及其制備方法和用途。具體而言，本發(fā)明涉及阿齊沙坦有機(jī)胺鹽、其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物，及其在制備抗高血壓藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D413/10GK102603723SQ20121000705
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月20日
發(fā)明者楊寶海, 潘必高, 黃龍彬 申請(qǐng)人:江蘇豪森醫(yī)藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)有限公司