本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種csf1r抑制劑，其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、csf1r(cfms)全稱是細(xì)胞集落刺激因子1受體。csf1r與ckit，flt3，pdgfr-a&b同屬于三類生長(zhǎng)激素受體家族。該受體為膜蛋白，表達(dá)于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面，其胞外段能夠與巨噬細(xì)胞集落刺激因子結(jié)合，胞內(nèi)段酪氨酸激酶可激活巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞下游細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖信號(hào)通路，包括mapk，pi3k等。因此，csf1r信號(hào)通路對(duì)巨噬、單核細(xì)胞發(fā)育和分化，以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated?macrophage,tam)的生理功能有重要影響。

2、腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域熱門，這一類藥物在臨床上能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至部分實(shí)體腫瘤在治療后完全消退。然而，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，僅有30％左右的病人能夠?qū)d-1/pd-l1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑有應(yīng)答。由于缺乏相關(guān)生物標(biāo)志物，如何選取可能產(chǎn)生應(yīng)答的病患人群也是目前尚未解決的問(wèn)題。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床實(shí)踐上會(huì)產(chǎn)生免疫系統(tǒng)相關(guān)副作用，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能順利開(kāi)展治療。因此，如何將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與小分子抑制劑聯(lián)合使用，以降低毒副作用，并提升腫瘤患者的應(yīng)答率，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)亟待解決的問(wèn)題。

3、隨著近年來(lái)腫瘤免疫治療的進(jìn)展，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tam)和骨髓源性抑制細(xì)胞(mdsc)被認(rèn)為與腫瘤內(nèi)部免疫抑制微環(huán)境的形成和支持腫瘤生長(zhǎng)的血管生成有直接關(guān)系。同時(shí)，臨床研究表明，tam的含量與腫瘤病人預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。而在小鼠體內(nèi)的藥效實(shí)驗(yàn)證明，抑制csf1r信號(hào)通路，能夠顯著降低腫瘤內(nèi)部對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制性的巨噬細(xì)胞數(shù)量，并提高cd8陽(yáng)性的t細(xì)胞含量。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，csf1r小分子抑制劑可能會(huì)逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)部的免疫抑制環(huán)境，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的活化，并延長(zhǎng)腫瘤患者的生命。

4、小分子激酶抑制劑普遍存在選擇性問(wèn)題，尤其是對(duì)于同一激酶家族中的其他成員。由于本專利中的小分子藥物在未來(lái)臨床實(shí)驗(yàn)中可能與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，因此，發(fā)明人在長(zhǎng)期的研究過(guò)程中試圖通過(guò)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)以提高csf1r靶點(diǎn)的抑制作用和對(duì)于其他激酶受體的選擇性，提高治療窗口,降低臨床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更高選擇性的csf1r小分子抑制劑，滿足國(guó)內(nèi)對(duì)肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及腱鞘巨細(xì)胞瘤等腫瘤靶向治療的需求成為科學(xué)家們當(dāng)前研究的重要內(nèi)容。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種csf1r小分子抑制劑。

2、本發(fā)明第一方面提供一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽：

3、

4、本發(fā)明第二方面提供一種所述的式(ia)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，包括如下步驟：式(ia)化合物與式(ib)化合物或其酸式鹽在三光氣存在下經(jīng)縮合反應(yīng)生成式(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，然后在鹽酸溶液中脫保護(hù)得到式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，反應(yīng)式如下：

5、

6、作為優(yōu)選的方案，所述鹽酸溶液選自鹽酸的二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲醇溶液。

7、反應(yīng)溫度為常溫(20-25℃)，或者略高于或低于常溫(例如0-40℃或者10-30℃)。

8、本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，其包括所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及可藥用的載體。

9、本發(fā)明第四方面提供一種所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病藥物中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明第五方面提供一種所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉(zhuǎn)移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移、骨髓增殖疾病、白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用。

11、優(yōu)選的，在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移性癌癥藥物中的應(yīng)用。

12、本發(fā)明第六方面提供一種所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其用作治療與csf1r激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病的藥物。

13、本發(fā)明第七方面提供一種所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其用作治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉(zhuǎn)移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移、骨髓增殖疾病、白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的藥物。

14、優(yōu)選的，用作治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物。

15、本發(fā)明還涉及一種治療與csf1r激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病的方法，所述治療方法包括給予有需要的患者臨床有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。

16、本發(fā)明還涉及一種治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉(zhuǎn)移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移、骨髓增殖疾病、白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的方法，所述治療方法包括給予有需要的患者臨床有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。

技術(shù)特征：

1.式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽：

2.權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，包括如下步驟：式(ia)化合物與式(ib)化合物或其酸式鹽在三光氣/吡啶存在下經(jīng)縮合反應(yīng)生成式(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，然后在鹽酸溶液中脫保護(hù)得到式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，反應(yīng)式如下：

3.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及可藥用的載體。

4.權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病藥物中的應(yīng)用。

5.權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉(zhuǎn)移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移、骨髓增殖疾病、白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用。

6.權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，在制備治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移性癌癥藥物中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其用作治療與csf1r激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病的藥物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其用作治療與csf1r激酶相關(guān)的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉(zhuǎn)移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移、骨髓增殖疾病、白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松癥、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥、肥大細(xì)胞增多癥或肥大細(xì)胞白血病的藥物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的CSF1R抑制劑，其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明化合物可廣泛應(yīng)用于制備治療與CSF1R激酶相關(guān)的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物，有望開(kāi)發(fā)成新一代CSF1R抑制劑藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：汪宇明,許幼苗,張鳴鳴,趙保衛(wèi),喻紅平,陳椎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海和譽(yù)生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15