本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種csf1r家族抑制劑及其在藥學上的應用。

背景技術：

0、技術背景

1、csf1r(cfms)全稱是細胞集落刺激因子1受體。csf1r與ckit，flt3，pdgfr-a&b同屬于三類生長激素受體家族。該受體為膜蛋白，表達于巨噬細胞和單核細胞的表面，其胞外段能夠與巨噬細胞集落刺激因子結合，胞內段酪氨酸激酶可激活巨噬細胞及單核細胞下游細胞生長繁殖信號通路，包括mapk，pi3k等。因此，csf1r信號通路對巨噬、單核細胞發(fā)育和分化，以及腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated?macrophage,tam)的生理功能有重要影響。

2、腫瘤免疫檢查點抑制劑是近年來腫瘤治療領域熱門，這一類藥物在臨床上能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至部分實體腫瘤在治療后完全消退。然而，臨床實驗結果證明，僅有30％左右的病人能夠對pd-1/pd-l1等免疫檢查點抑制劑有應答。由于缺乏相關生物標志物，如何選取可能產(chǎn)生應答的病患人群也是目前尚未解決的問題。此外，免疫檢查點抑制劑在臨床實踐上會產(chǎn)生免疫系統(tǒng)相關副作用，需要經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生和醫(yī)療機構才能順利開展治療。因此，如何將免疫檢查點抑制劑與小分子抑制劑聯(lián)合使用，以降低毒副作用，并提升腫瘤患者的應答率，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)亟待解決的問題。

3、隨著近年來腫瘤免疫治療的進展，腫瘤相關巨噬細胞(tam)和骨髓源性抑制細胞(mdsc)被認為與腫瘤內部免疫抑制微環(huán)境的形成和支持腫瘤生長的血管生成有直接關系。同時，臨床研究表明，tam的含量與腫瘤病人預后呈負相關。而在小鼠體內的藥效實驗證明，抑制csf1r信號通路，能夠顯著降低腫瘤內部對免疫系統(tǒng)有抑制性的巨噬細胞數(shù)量，并提高cd8陽性的t細胞含量。這些實驗結果表明，csf1r小分子抑制劑可能會逆轉腫瘤內部的免疫抑制環(huán)境，促進免疫系統(tǒng)的活化，并延長腫瘤患者的生命。

4、小分子激酶抑制劑普遍存在選擇性問題，尤其是對于同一激酶家族中的其他成員。由于本專利中的小分子藥物在未來臨床實驗中可能與其他免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，因此，發(fā)明人在長期的研究過程中試圖通過優(yōu)化分子結構以提高csf1r靶點的抑制作用和對于其他激酶受體的選擇性，提高治療窗口,降低臨床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更活性和高選擇性的csf1r家族抑制劑，滿足國內對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、神經(jīng)膠質瘤以及腱鞘巨細胞瘤等腫瘤靶向治療的需求成為科學家們當前研究的重要內容。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種csf1r、pdgfra和kit激酶抑制劑。

2、本發(fā)明第一方面提供一種式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽：

3、

4、本發(fā)明第二方面提供式(ib)化合物、式(ib’)化合物，或其藥學上可接受鹽：

5、

6、本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，其包括所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。

7、本發(fā)明第四方面提供一種所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。

8、本發(fā)明第五方面提供一種所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏松癥、高嗜酸性粒細胞綜合癥、肥大細胞增多癥或肥大細胞白血病藥物中的應用。

9、優(yōu)選的，在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌癥藥物中的應用。

10、本發(fā)明第六方面提供一種所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽，其用作治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。

11、本發(fā)明第七方面提供一種所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽，其用作治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏松癥、高嗜酸性粒細胞綜合癥、肥大細胞增多癥或肥大細胞白血病的藥物。

12、優(yōu)選的，用作治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌癥的藥物。

13、本發(fā)明還涉及一種治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的方法，所述治療方法包括給予有需要的患者臨床有效量的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽。

14、本發(fā)明還涉及一種治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏松癥、高嗜酸性粒細胞綜合癥、肥大細胞增多癥或肥大細胞白血病的方法，所述治療方法包括給予有需要的患者臨床有效量的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽。

技術特征：

1.式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽：

2.式(ia’)化合物、式(ib’)化合物，或其藥學上可接受鹽：

3.一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。

4.權利要求1所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。

5.權利要求1所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、骨轉移性癌癥、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、成膠質細胞瘤、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、自身免疫腎炎、狼瘡、克羅恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏松癥、高嗜酸性粒細胞綜合癥、肥大細胞增多癥或肥大細胞白血病藥物中的應用。

6.權利要求1所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽，在制備治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌癥藥物中的應用。

7.根據(jù)權利要求1所述的式(ia)化合物、式(ib)化合物，或其藥學上可接受鹽，其用作治療與csf1r、pdgfra和kit激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。

技術總結
本發(fā)明涉及一種具有式(Ia)或式(Ib)結構的CSF1R家族抑制劑及其在藥學上的應用。本發(fā)明化合物可廣泛應用于制備治療與CSF1R、PDGFRa和KIT激酶有關的腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、成膠質細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、代謝性疾病、神經(jīng)變性疾病、原發(fā)性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌癥的藥物，有望開發(fā)成新一代與CSF1R、PDGFRa和KIT激酶抑制劑藥物。

技術研發(fā)人員：張鳴鳴,汪宇明,許幼苗,趙保衛(wèi),喻紅平,陳椎
受保護的技術使用者：上海和譽生物醫(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/15