本發(fā)明涉及作為生物素的合成中間體有用的羥基生物素衍生物及乙烯基生物素衍生物的新型制造方法。

背景技術(shù)：

1、生物素是可用于各種醫(yī)藥品、食品添加物、飼料添加劑等的有用化合物。生物素由以下這樣的制造方法合成。

2、[化學(xué)式1]

3、

4、即，首先，通過將前述式(1a)所示的(3as,6ar)-1,3-二芐基四氫-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(以下，有時也簡稱為“硫代內(nèi)酯衍生物”)和前述式(2a)所示的(5-乙氧基-5-氧代戊基)鹵化鋅(以下，有時也簡稱為“鋅試劑”)供于偶聯(lián)反應(yīng)，從而制造前述式(3a)所示的5-[(3as,6ar)-1,3-二芐基-4-羥基-2-氧代六氫-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸乙酯(以下，有時也簡稱為“羥基生物素衍生物”)。需要說明的是，前述式(2a)中，x為鹵原子。接著，對該羥基生物素衍生物進行脫水，衍生為前述式(4a)所示的5-[(3as,6ar)-1,3-二芐基-2-氧代六氫-4h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-次基]戊酸乙酯(以下，有時也簡稱為“乙烯基生物素衍生物”)。然后，經(jīng)過還原、脫保護、水解各反應(yīng)，從而制造生物素。

5、在該制造方法中，羥基生物素衍生物為生物素的重要合成中間體，已經(jīng)進行了許多關(guān)于其合成法的研究。

6、例如，非專利文獻1中記載了下述方法：在雙(三苯基膦)二氯化鈀催化劑存在下，使硫代內(nèi)酯衍生物與x由碘構(gòu)成的鋅試劑反應(yīng)，由此合成羥基生物素衍生物。然而，在該制造方法中，需要含有昂貴的碘的試劑作為鋅試劑，并且需要昂貴的鈀作為金屬催化劑，因此在成本方面存在改善的余地。

7、因此，也在積極地進行與避免使用含有昂貴的碘的鋅試劑的制法有關(guān)的研究。非專利文獻2、3中記載了在鈀催化劑存在下使硫代內(nèi)酯衍生物與x由溴構(gòu)成的鋅試劑反應(yīng)，由此合成羥基生物素衍生物的方法。

8、現(xiàn)有技術(shù)文獻

9、非專利文獻

10、非專利文獻1：tetrahedron?letters?41,2000,5099-5101

11、非專利文獻2：advanced?synthesis?and?catalysis2008,350,1635-1641非專利文獻3：tetrahedron?asymmetry?21,2010,665-669

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的課題

2、然而，可知在非專利文獻2及3涉及的以往技術(shù)中，在使用x由溴構(gòu)成的鋅試劑制造羥基生物素衍生物時，在以下方面存在改善的余地。

3、非專利文獻3中記載了下述方法：在鈀碳催化劑存在下，于30℃反應(yīng)30小時，由此制造羥基生物素衍生物。然而，在該制法中，盡管相對于硫代內(nèi)酯衍生物而言使用2.8當量的鋅試劑，但反應(yīng)后的羥基生物素衍生物的收率為75％這樣低的值。

4、與此相對，非專利文獻2中記載，通過使用2.0當量的鋅試劑，于35℃反應(yīng)10小時，從而以85％的收率得到羥基生物素衍生物。然而，在該反應(yīng)中需要獨自制備的特殊納米鈀催化劑，且在工業(yè)利用方面存在諸多課題。另外，非專利文獻2、3中記載的方法均需要昂貴的鈀，期望開發(fā)出使用更廉價的金屬催化劑的反應(yīng)。

5、因此，本發(fā)明的目的在于，使用廉價的金屬催化劑，順利地進行硫代內(nèi)酯衍生物與含有碘以外的鹵原子(例如，溴)的鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)。此外，提供高效地制造羥基生物素衍生物及乙烯基生物素衍生物的方法。

6、用于解決課題的手段

7、本申請的發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過在銅催化劑存在下使硫代內(nèi)酯衍生物與鋅試劑接觸，能夠以高的轉(zhuǎn)化率合成羥基生物素衍生物，從而完成了本發(fā)明。

8、即，本發(fā)明的第一方式涉及羥基生物素衍生物的制造方法，其包括在銅催化劑存在下，使下式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物與下式(2)表示的鋅試劑接觸，從而得到下式(3)表示的羥基生物素衍生物的工序，

9、[化學(xué)式2]

10、

11、式(1)中，r1及r2各自獨立地為氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基、或可具有取代基的芳基，

12、[化學(xué)式3]

13、x-zn—r3—r4??(2)

14、式(2)中，x為溴原子或氯原子，r3為可具有取代基的碳原子數(shù)1以上8以下的亞烷基，r4為-c(＝o)or5表示的1價基團或氰基，r5為氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基、或可具有取代基的芳基，

15、[化學(xué)式4]

16、

17、式(3)中，r1及r2與前述式(1)的含義相同，r3及r4與前述式(2)的含義相同。

18、本發(fā)明的第二方式涉及乙烯基生物素衍生物的制造方法，其包括下述工序：在利用本發(fā)明的第一方式涉及的方法制造前述式(3)表示的羥基生物素衍生物后，對所得到的羥基生物素衍生物進行脫水，從而得到下式(4)表示的乙烯基生物素衍生物，

19、[化學(xué)式5]

20、

21、式(4)中，r1及r2與前述式(1)的含義相同，r3及r4與前述式(2)的含義相同。

22、發(fā)明的效果

23、根據(jù)本發(fā)明的第一方式涉及的方法，能夠使用作為更廉價金屬的銅催化劑，以高的轉(zhuǎn)化率制造羥基生物素衍生物。根據(jù)本發(fā)明的第二方式涉及的方法，在利用本發(fā)明的第一方式涉及的方法制造羥基生物素衍生物后，對所得到的羥基生物素衍生物進行脫水處理，從而能夠簡便且高效地轉(zhuǎn)化為乙烯基生物素衍生物。

技術(shù)特征：

1.羥基生物素衍生物的制造方法，其包括在銅催化劑存在下，使下式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物與下式(2)表示的鋅試劑接觸，從而得到下式(3)表示的羥基生物素衍生物的工序，

2.如權(quán)利要求1所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，在包含25℃時的相對介電常數(shù)為15以上的極性溶劑的溶劑中，使所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物與所述式(2)表示的鋅試劑接觸。

3.如權(quán)利要求2所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，所述溶劑中的所述極性溶劑的容量比率為15％以上。

4.如權(quán)利要求2或3所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其中，所述極性溶劑為n,n-二甲基乙酰胺。

5.如權(quán)利要求2或3所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，在使所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物及所述銅催化劑分散于所述溶劑中之后進一步混合所述式(2)表示的鋅試劑，或者在使所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物及所述式(2)表示的鋅試劑分散于所述溶劑中之后進一步混合所述銅催化劑。

6.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其中，所述銅催化劑為1價的銅化合物。

7.如權(quán)利要求6所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其中，所述1價的銅化合物為含有鹵原子的銅鹵化物。

8.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，相對于所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物1摩爾而言，使用0.01摩爾以上10摩爾以下的所述銅催化劑。

9.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，相對于所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物1摩爾而言，使用1.0摩爾以上2.0摩爾以下的所述式(2)表示的鋅試劑。

10.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的羥基生物素衍生物的制造方法，其特征在于，使所述式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物與所述式(2)表示的鋅試劑在-10℃以上50℃以下的溫度范圍內(nèi)接觸。

11.乙烯基生物素衍生物的制造方法，其包括在利用權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法制造所述式(3)表示的羥基生物素衍生物后，對所得到的羥基生物素衍生物進行脫水，從而得到下式(4)表示的乙烯基生物素衍生物，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明的課題在于提供能夠使用廉價的金屬催化劑來順利且高效地進行硫代內(nèi)酯衍生物與含有碘以外的鹵原子的鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)的羥基生物素衍生物及乙烯基生物素衍生物的制造方法，提供羥基生物素衍生物的制造方法，包括使下式(1)表示的硫代內(nèi)酯衍生物與下式(2)表示的鋅試劑接觸，從而得到下式(3)表示的羥基生物素衍生物的工序。X?Zn?R3?R4????(2)

技術(shù)研發(fā)人員：森博志,林達,松浦圭介
受保護的技術(shù)使用者：株式會社德山
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15