本發(fā)明涉及白介素-23受體(il-23r)的新型肽抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或其他形式，本發(fā)明涉及對應(yīng)的藥物組合物、il-23r抑制劑用于治療自身免疫性炎癥疾病和/或相關(guān)障礙的方法和/或用途。以電子方式提交的參考序列表本技術(shù)包含序列表，該序列表作為xml格式的序列表經(jīng)由美國專利及商標(biāo)中心專利中心以電子方式提交，其文件名為“jbi6738wopct1sequence?listing.xml”，并且創(chuàng)建日期為2023年07月13日，大小為3,492kb。經(jīng)由專利中心提交的該序列表是本說明書的一部分并且其以引用方式并入本文。

背景技術(shù)：

1、白介素-23(il-23)細(xì)胞因子已經(jīng)被認(rèn)為在自身免疫性炎癥及相關(guān)疾病和障礙(諸如多發(fā)性硬化癥、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎性腸病(ibd)，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)的發(fā)病機理中起關(guān)鍵作用。ibd的急性和慢性小鼠模型的研究揭示了白介素-23受體(il-23r)和下游效應(yīng)細(xì)胞因子在疾病發(fā)病機理中的主要作用。il-23r在各種適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞上表達，該細(xì)胞包括在腸中大量發(fā)現(xiàn)的th17細(xì)胞、γδt細(xì)胞、自然殺傷(nk)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和先天淋巴樣細(xì)胞。在腸粘膜表面處，發(fā)現(xiàn)il-23r的基因表達和蛋白質(zhì)水平在ibd患者中升高。據(jù)信，il-23通過促進產(chǎn)生il-6、il-17和腫瘤壞死因子(tnf)的致病性cd4+t細(xì)胞群的發(fā)育來介導(dǎo)這種效應(yīng)。

2、il-23的產(chǎn)生在腸中很豐富，其中據(jù)信它在通過對t輔助1(th1)和th17相關(guān)細(xì)胞因子的影響，通過腸道炎癥的t細(xì)胞依賴性和t細(xì)胞非依賴性途徑來調(diào)節(jié)耐受性與免疫之間的平衡方面，以及在限制腸道中的調(diào)節(jié)性t細(xì)胞應(yīng)答方面起關(guān)鍵作用，從而利于炎癥。另外，已經(jīng)將il-23受體(il-23r)中的多態(tài)性與對炎性腸病(ibd)的敏感性相關(guān)聯(lián)，從而進一步確定il-23途徑在腸道穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。

3、銀屑病，一種影響一般群體的約2％-3％的慢性皮膚病已被證實由身體的t細(xì)胞炎癥應(yīng)答機制介導(dǎo)。il-23具有被認(rèn)為是在銀屑病發(fā)病機理中的關(guān)鍵作用因子的若干白介素中的一種，據(jù)稱經(jīng)由誘導(dǎo)白介素-17、調(diào)節(jié)t記憶細(xì)胞和激活巨噬細(xì)胞來維持慢性自身免疫性炎癥。已經(jīng)證實il-23和il-23r的表達在銀屑病患者的組織中增加，并且中和il-23的抗體在銀屑病動物模型中顯示出對銀屑病發(fā)展的il-23依賴性抑制。

4、il-23是由獨特的p19亞基和與il-12共有的p40亞基構(gòu)成的異二聚體，il-12是參與產(chǎn)生干擾素-γ(ifn-γ)的t輔助1(th1)細(xì)胞的發(fā)育的細(xì)胞因子。盡管il-23和il-12兩者均含有p40亞基，但它們具有不同的表型特性。例如，缺乏il-12的動物易患炎癥性自身免疫性疾病，而缺乏il-23的動物具有抗性，這可能是由于在缺乏il-23的動物的cns中產(chǎn)生il-6、il-17和tnf的cd4+t細(xì)胞的數(shù)目減少。il-23與il-23r結(jié)合，il-23r是由il-12rβ1和il-23r亞基構(gòu)成的異二聚體受體。il-23與il-23r的結(jié)合激活jak-stat信號傳導(dǎo)分子、jak2、tyk2以及stat1、stat?3、stat?4和stat?5，但是stat4激活明顯較弱并且與il-12相比，響應(yīng)于il-23形成不同的dna結(jié)合性stat復(fù)合物。il-23r組成型地與jak2締合并且以配體依賴性方式與stat3締合。與主要作用于原初cd4(+)t細(xì)胞上的il-12大不相同，il-23優(yōu)先作用于記憶cd4(+)t細(xì)胞上。

5、抑制il-23途徑的治療部分已被開發(fā)用于治療il-23相關(guān)疾病和障礙。已經(jīng)鑒定出與il-23或il-23r結(jié)合的多種抗體，包括優(yōu)特克單抗(ustekinumab)，其已被批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病(pso)、活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psa)、中度至重度活動性克羅恩氏病(cd)以及中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎(uc)。此類鑒定出的抗體的示例包括：替拉珠單抗，一種被批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病的抗il23抗體；古塞庫單抗，一種被批準(zhǔn)用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的抗il23抗體；和利生奇珠單抗，一種在美國被批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病以及在日本被批準(zhǔn)用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病、紅皮病型銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的抗il23抗體。

6、盡管在臨床上使用靶向il-23抗體療法，但不存在選擇性抑制il-23信號傳導(dǎo)的小分子治療劑。存在一些鑒定出的與il-23r結(jié)合并抑制il-23與il-23r的結(jié)合的多肽抑制劑(參見，例如美國專利申請公布號us2013/0029907)。因此，本領(lǐng)域仍然顯著需要有效的小分子和/或多肽治療劑來治療和/或預(yù)防il-23相關(guān)和/或il23r相關(guān)疾病和障礙。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、一般來講，本發(fā)明涉及白介素-23受體(il-23r)的新型肽抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或其他形式；對應(yīng)的藥物組合物、il-23r抑制劑用于治療自身免疫性炎癥疾病和/或相關(guān)障礙的方法和/或用途。

2、具體地，本發(fā)明涉及一種環(huán)肽或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其包含式(a)的氨基酸序列：

3、z3-z4-z5-z6-z7-z8-z9-z10-z11-z12-z13-z14-z15-z16(a)，其中：

4、位置z3處的氨基酸殘基是不存在的或者是r的殘基；

5、位置z4處的氨基酸殘基是與位置z9處的氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

6、位置z5處的氨基酸殘基是n(n(me)2)的殘基；

7、位置z6處的氨基酸殘基是t的殘基；

8、位置z7處的氨基酸殘基是7mew的殘基；

9、位置z8處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

10、位置z9處的所述氨基酸殘基是與位置z4處的所述氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

11、位置z10處的氨基酸殘基是tmapf的殘基；

12、位置z11處的氨基酸殘基是2nal的殘基；

13、位置z12處的氨基酸殘基是不存在的或者是thp的殘基；

14、位置z13處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

15、位置z14處的氨基酸殘基是n的殘基；

16、位置z15處的氨基酸殘基是不存在的或者是3pya的殘基；

17、位置z16處的氨基酸殘基是不存在的或者是sar的殘基；

18、當(dāng)氨基酸殘基存在于位置z3、z5、z6、z7、z8、z10、z11、z12、z13、z14、z15和z16處時，所述位置處的所述氨基酸殘基中的八個或更少個氨基酸殘基獨立地被與所述位置處列舉的所述氨基酸殘基不同的氨基酸殘基置換；并且

19、當(dāng)氨基酸殘基存在于位置z3、z5、z6、z7、z8、z10、z11、z12、z13、z14、z15和/或z16處時，所述位置處的所述氨基酸殘基中的至少一個氨基酸殘基各自獨立地包含至少一種季胺。

20、具體地，本發(fā)明涉及一種環(huán)肽或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其包含式(b)的氨基酸序列：

21、z3-z4-z5-z6-z7-z8-z9-z10-z11-z12-z13-z14-z15-z16(b)，其中：

22、位置z3處的氨基酸殘基是不存在的或者是r的殘基；

23、位置z4處的氨基酸殘基是與位置z9處的氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

24、位置z5處的氨基酸殘基是n(n(me)2)的殘基；

25、位置z6處的氨基酸殘基是t的殘基；

26、位置z7處的氨基酸殘基是7mew的殘基；

27、位置z8處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

28、位置z9處的所述氨基酸殘基是與位置z4處的所述氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

29、位置z10處的氨基酸殘基是tmapf的殘基；

30、位置z11處的氨基酸殘基是2nal的殘基；

31、位置z12處的氨基酸殘基是不存在的或者是thp的殘基；

32、位置z13處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

33、位置z14處的氨基酸殘基是n的殘基；

34、位置z15處的氨基酸殘基是不存在的或者是3pya的殘基；

35、位置z16處的氨基酸殘基是不存在的或者是sar的殘基；

36、當(dāng)氨基酸殘基存在于位置z3、z5、z6、z7、z8、z10、z11、z12、z13、z14、z15和z16處時，所述位置處的所述氨基酸殘基中的八個或更少個氨基酸殘基獨立地被與所述位置處列舉的所述氨基酸殘基不同的氨基酸殘基置換；并且

37、當(dāng)氨基酸殘基存在于位置z3、z5、z6、z7、z8、z10、z11、z12、z13、z14、z15和/或z16處時，所述位置處的所述氨基酸殘基中的至少一個氨基酸殘基各自獨立地包含至少一種掩蔽的胺和/或掩蔽的酰胺。

38、具體地，本發(fā)明涉及一種環(huán)肽或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其包含式(c)的氨基酸序列：

39、z3-z4-z5-z6-z7-z8-z9-z10-z11-z12-z13-z14-z15-z16(c)，其中：

40、位置z3處的氨基酸殘基是不存在的或者是r的殘基；

41、位置z4處的氨基酸殘基是與位置z9處的氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

42、位置z5處的氨基酸殘基是n(n(me)2)的殘基；

43、位置z6處的氨基酸殘基是t的殘基；

44、位置z7處的氨基酸殘基是7mew的殘基；

45、位置z8處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

46、位置z9處的所述氨基酸殘基是與位置z4處的所述氨基酸殘基連接的氨基酸的殘基；

47、位置z10處的氨基酸殘基是tmapf的殘基；

48、位置z11處的氨基酸殘基是2nal的殘基；

49、位置z12處的氨基酸殘基是不存在的或者是thp的殘基；

50、位置z13處的氨基酸殘基是k(nmeac)的殘基；

51、位置z14處的氨基酸殘基是n的殘基；

52、位置z15處的氨基酸殘基是不存在的或者是3pya的殘基；

53、位置z16處的氨基酸殘基是不存在的或者是sar的殘基；并且

54、當(dāng)氨基酸殘基存在于位置z3、z5、z6、z7、z8、z10、z11、z12、z13、z14、z15和z16處時，所述位置處的所述氨基酸殘基中的八個或更少個氨基酸殘基獨立地被與所述位置處列舉的所述氨基酸殘基不同的氨基酸殘基置換。

55、本發(fā)明還涉及選自表1a、1b、1c、1d、1e和1f中的任一者的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。

56、具體地，本發(fā)明涉及式(i)至(x)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或其他形式；對應(yīng)的藥物組合物、用于治療自身免疫性炎癥疾病和相關(guān)障礙的方法和/或用途。

57、本發(fā)明涉及式(i)至(vi)的白介素-23受體(il-23r)的新型肽抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或其他形式，本發(fā)明涉及對應(yīng)的藥物組合物、il-23r抑制劑用于治療自身免疫性炎癥疾病和/或相關(guān)障礙的方法和/或用途。

58、本發(fā)明還涉及表1a-1h中的任一者中闡述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或形式；對應(yīng)的藥物組合物以及用于治療自身免疫性炎癥疾病和相關(guān)障礙的方法和/或用途。

59、本公開還涉及藥物組合物，其包含本文所述的肽抑制劑化合物或者如本文所述的其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或形式，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。藥物組合物可包含或可不包含吸收增強劑，這取決于預(yù)期的遞送途徑或其用于治療特定適應(yīng)癥的用途。吸收增強劑可以是滲透增強劑或腸滲透增強劑。在一方面，吸收增強劑改善了口服生物利用度。

60、本發(fā)明涉及用于治療受試者的炎性疾病的方法和/或用途，其包括分別向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本文所述的il-23r的肽抑制劑化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或者如本文所述的對應(yīng)的藥物組合物。此類炎性疾病和相關(guān)障礙可包括但不限于炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病(cd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)、銀屑病(pso)或銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psa)等。

61、本發(fā)明提供了一種或多種本文所述的化合物(例如，式(i)至(x)或表1a至1h的化合物)用于制備用于治療炎性疾病和相關(guān)障礙的藥物組合物的用途，這些炎性疾病和相關(guān)障礙包括但不限于炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病(cd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)、銀屑病(pso)或銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psa)。

62、本發(fā)明提供了一種或多種本文所述的式(i)至(x)或表1a至1h的化合物在治療炎性疾病和相關(guān)障礙中的用途，這些炎性疾病和相關(guān)障礙包括但不限于炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病(cd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)、銀屑病(pso)和銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psa)。

63、本發(fā)明提供了試劑盒，其包含一種或多種本文所述的式(i)至(x)或表1a至1h的化合物和用于治療患者疾病的說明書。疾病可以是炎性疾病或相關(guān)障礙，包括但不限于炎性腸病(ibd)、克羅恩氏病(cd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)、銀屑病(pso)或銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psa)。