本公開提供了tau結(jié)合化合物和包含所述化合物的腺相關(guān)病毒(aav)顆粒。

背景技術(shù)：

1、tau蛋白病為特征在于微管相關(guān)蛋白tau的功能異常和/或聚集的一組神經(jīng)退行性疾病。tau通常為已知基于其磷酸化程度而與微管締合的可溶性蛋白。鑒于其獨特和延伸結(jié)構(gòu)，tau被視為細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程的重要組分，尤其在神經(jīng)元細胞中。tau的過度磷酸化抑制其與微管的結(jié)合和微管組裝活性。此外，tau的過度磷酸化使得其易于錯誤折疊和聚集。在tau蛋白病中，tau變得過度磷酸化、錯誤折疊并聚集為成對螺旋絲(phf)、扭轉(zhuǎn)帶或直絲的神經(jīng)纖維纏結(jié)(nft)。這些nft在很大程度上被視為指示即將出現(xiàn)的神經(jīng)元細胞死亡并且被認為造成廣泛神經(jīng)元細胞損失，從而導(dǎo)致各種行為和認知缺陷。

2、已描述了遺傳定義的tau蛋白病，此時已證明tau基因中的突變導(dǎo)致被稱為與染色體17相關(guān)的額顳型癡呆和帕金森病(ftdp-17)的常染色體顯性遺傳tau蛋白病。這提供了tau的變化可導(dǎo)致腦中的神經(jīng)退行性變化的證據(jù)。這些分子被視為更能導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積的，意味著其更可能變得過度磷酸化并且更可能聚集成nft(hutton,m.等人,1998,nature?393(6686):702-5)。

3、已提出用于治療性干擾tau病變的進展并預(yù)防后續(xù)分子和細胞后果的多種方法。鑒于nft由過度磷酸化、錯誤折疊和聚集形式的tau組成，在這些階段中的每一個處的干擾提供可追尋的目標。引入限制磷酸化、阻斷錯誤折疊或預(yù)防聚集的劑是有希望的策略。還提出，引入抗tau抗體可防止tau病變的跨神經(jīng)元傳播。

4、仍需要用于tau蛋白病治療、診斷和其他應(yīng)用中的抗tau抗體。本公開以本文所述的相關(guān)化合物和方法來解決此需求。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開至少部分地涉及用于調(diào)節(jié)tau的水平(例如tau的聚集和或分布)和/或結(jié)合至tau的抗體(例如抗tau抗體，例如本文所述的抗tau抗體)的遞送(例如載體化遞送)的組合物和方法。在一些實施方案中，tau的水平(例如，聚集或分布)使用本文所述的抗tau抗體或包含編碼抗tau抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的病毒基因組的分離(例如重組)aav顆粒來減少或抑制。在一些實施方案中，tau的降解使用本文所述的抗tau抗體或包含編碼抗tau抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的病毒基因組的分離(例如重組)aav顆粒來增加。此抑制和/或降解可適用于治療與tau的表達相關(guān)的病癥和/或神經(jīng)病癥，諸如tau蛋白病。

2、因此，在一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至tau的分離(例如重組)抗體，其包含有包含表1或4的hc?cdr序列中任一個的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和/或重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)中的一個、兩個或三個的重鏈可變區(qū)(vh)；和/或包含表1或4的lc?cdr序列中任一個的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lccdr2)和/或輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)中的一個、兩個或三個的輕鏈可變區(qū)(vl)。

3、在另一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seq?idno:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗體為人源化抗體。

4、在另一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中：(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lccdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hccdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seqid?no:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列；并且其中：(i)vh包含有包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外、位置7處除p以外、位置9處除t以外、位置11處除l以外、位置12處除v以外、位置19處除n以外、位置20處除l以外、位置67處除k以外、位置68處除a以外和/或位置76處除s以外的氨基酸；和/或(ii)vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置17處除d以外、位置18處除q以外和/或位置68處除g以外的氨基酸。

5、在另一個方面中，本公開提供了結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中：(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seq?idno:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列；并且其中：(i)vh包含有包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?idno:21編號的位置5處的v、位置7處的s、位置9處的a、位置11處的v、位置12處的k、位置19處的k、位置20處的v、位置67處的r和/或位置68處的v；和/或(ii)vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置17處的q或e、位置18處的p或r和/或位置68處的s。

6、在另一個方面中，本公開提供了結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中：(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seq?idno:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列；并且其中：(i)vh包含與seqid?no:67-71中任一個的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或(ii)vl包含與seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

7、在另一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中：(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lccdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hccdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seqid?no:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列；并且其中：(i)vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?idno:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置14處的s；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置38處的r；位置39處的q；位置40處的a；位置43處的q；位置67處的r；位置68處的v；位置71處的i；位置72處的r；位置73處的d；位置74處的t；位置76處的t；位置84處的t；和/或位置113處的l；并且(ii)vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置7處的s；位置12處的s；位置14處的t；位置15處的p；位置17處的q；位置18處的p；位置50處的q；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；位置105處的q；和/或位置109處的v。

8、在另一個方面中，本公開提供了結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)和/或包含輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)，其中：(a)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:64、1145、1167、1146、529和571的氨基酸序列；(b)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1144、1145、410、1146、529和571的氨基酸序列；(c)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:1165、seq?id?no:1166、seq?id?no:1167、seq?id?no:473、rvs和seq?idno:571的氨基酸序列；或(d)hc?cdr1、hc?cdr2、hc?cdr3、lc?cdr1、lc?cdr2和lc?cdr3分別包含seq?id?no:314、341、410、1154、529和571的氨基酸序列；并且其中：(i)vh包含seq?idno:69的氨基酸序列或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或(ii)vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列或與seqid?no:73的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

9、在另一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?idno:69的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:73的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

10、在另一個方面中，本公開提供了一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?idno:172的氨基酸序列的重鏈(hc)和包含seq?id?no:176的氨基酸序列的輕鏈(lc)。

11、在另一個方面中，本公開提供了一種核酸，其編碼結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)。

12、在另一個方面中，本公開提供了一種載體，其編碼結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)。

13、在另一個方面中，本公開提供了一種宿主細胞，其包含結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)或編碼結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的核酸。在一些實施方案中，宿主細胞為哺乳動物細胞、昆蟲細胞或細菌細胞。

14、在另一個方面中，本公開提供了一種產(chǎn)生結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的方法。在一些實施方案中，所述方法包括在適用于基因表達的條件下培養(yǎng)包含本文所述的抗tau抗體的宿主細胞。

15、在另一個方面中，本公開提供了一種病毒基因組，其包含可操作地連接至編碼結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的核酸的啟動子。在一些實施方案中，病毒基因組進一步包含內(nèi)部末端重復(fù)(itr)序列(例如，本文所述的itr區(qū))、增強子(例如，本文所述的增強子)、內(nèi)含子區(qū)(例如，本文所述的內(nèi)含子區(qū))和/或外顯子區(qū)(例如，本文所述的外顯子區(qū))、poly?a信號區(qū)(例如，本文所述的poly?a信號序列)和/或所編碼mir結(jié)合位點。

16、在另一個方面中，本公開提供了一種分離(例如重組)aav顆粒，其包含衣殼蛋白和包含編碼結(jié)合至tau的抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的核酸的病毒基因組。在一些實施方案中，衣殼蛋白包含aav衣殼蛋白，例如野生型aav衣殼蛋白或其功能變體。在一些實施方案中，衣殼蛋白包含或選自aav9衣殼蛋白、aav5衣殼蛋白、voy101衣殼蛋白、php.n衣殼蛋白或php.b衣殼蛋白或其功能變體。

17、在另一個方面中，本公開提供了向受試者遞送結(jié)合至tau的外源抗體(例如，本文所述的抗tau抗體)的方法。在一些實施方案中，受試者患有或診斷為患有神經(jīng)病癥、tau蛋白病和/或與tau的表達相關(guān)的疾病。在一些實施方案中，與tau表達相關(guān)的疾病、神經(jīng)病癥或tau蛋白病包括ad、ftdp-17、ftld、ftd、cte、psp、唐氏綜合征(down’s?syndrome)、皮克氏病(pick’s?disease)、cbd、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、als、普里昂蛋白疾病(prion?diseases)、cjd、多系統(tǒng)萎縮、輕度認知障礙、僅纏結(jié)性癡呆或進行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生。

18、在另一個方面中，本公開提供了一種治療患有或診斷為患有神經(jīng)病癥、tau蛋白病和/或與tau的表達相關(guān)的疾病的受試者的方法。在一些實施方案中，衣殼蛋白包含aav9衣殼蛋白或其變體。在一些實施方案中，衣殼蛋白包含aav5衣殼蛋白或其變體。在一些實施方案中，與tau表達相關(guān)的疾病、神經(jīng)病癥或tau蛋白病包括ad、ftdp-17、ftld、ftd、cte、psp、唐氏綜合征、皮克氏病、cbd、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、als、普里昂蛋白疾病、cjd、多系統(tǒng)萎縮、輕度認知障礙、僅纏結(jié)性癡呆或進行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生。

19、本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到或能夠僅使用常規(guī)實驗來確定本文描述的本發(fā)明的特定實施方案的許多等效物。此類等效物意圖由以下列舉的實施方案涵蓋。

20、列舉的實施方案

21、1.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

22、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

23、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

24、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

25、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

26、任選地其中，所述抗體為人源化抗體。

27、2.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

28、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

29、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

30、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

31、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

32、其中：

33、(i)所述vh包含有包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外、位置7處除p以外、位置9處除t以外、位置11處除l以外、位置12處除v以外、位置19處除n以外、位置20處除l以外、位置67處除k以外、位置68處除a以外和/或位置76處除s以外的氨基酸；和/或

34、(ii)所述vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?idno:93編號的位置17處除d以外、位置18處除q以外和/或位置68處除g以外的氨基酸。

35、3.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

36、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

37、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

38、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

39、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

40、其中：

41、(i)所述vh包含有包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v、位置7處的s、位置9處的a、位置11處的v、位置12處的k、位置19處的k、位置20處的v、位置67處的r和/或位置68處的v；和/或

42、(ii)所述vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?idno:93編號的位置17處的q或e、位置18處的p或r和/或位置68處的s。

43、4.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

44、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

45、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

46、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

47、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

48、其中：

49、(i)所述vh包含與seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

50、(ii)所述vl包含與seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

51、5.如實施方案1-4中任一項所述的抗體，其中所述hc?cdr1包含seq?id?no:64的氨基酸序列，所述hc?cdr2包含seq?id?no:1145的氨基酸序列，所述hc?cdr3包含seq?id?no:1167的氨基酸序列，所述lc?cdr1包含seq?id?no:1146的氨基酸序列，所述lc?cdr2包含seqid?no:529的氨基酸序列，并且所述lc?cdr3包含seq?id?no:571的氨基酸序列。

52、6.如實施方案1-5中任一項所述的抗體，其中所述hc?cdr1包含seq?id?no:1144的氨基酸序列，所述hc?cdr2包含seq?id?no:1145的氨基酸序列，所述hc?cdr3包含seq?idno:410的氨基酸序列，所述lc?cdr1包含seq?id?no:1146的氨基酸序列，所述lc?cdr2包含seq?id?no:529的氨基酸序列，并且所述lc?cdr3包含seq?id?no:571的氨基酸序列。

53、7.如實施方案1-6中任一項所述的抗體，其中所述hc?cdr1包含seq?id?no:1165的氨基酸序列，所述hc?cdr2包含seq?id?no:1166的氨基酸序列，所述hc?cdr3包含seq?idno:1167的氨基酸序列，所述lc?cdr1包含seq?id?no:473的氨基酸序列，所述lc?cdr2包含rvs的氨基酸序列，并且所述lc?cdr3包含seq?id?no:571的氨基酸序列。

54、8.如實施方案1-7中任一項所述的抗體，其中所述hc?cdr1包含seq?id?no:314的氨基酸序列，所述hc?cdr2包含seq?id?no:341的氨基酸序列，所述hc?cdr3包含seq?id?no:410的氨基酸序列，所述lc?cdr1包含seq?id?no:1154的氨基酸序列，所述lc?cdr2包含seqid?no:529的氨基酸序列，并且所述lc?cdr3包含seq?id?no:571的氨基酸序列。

55、9.如實施方案1-8中任一項所述的抗體，其中所述vh包含有包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或全部的氨基酸序列：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外、位置7處除p以外、位置9處除t以外、位置11處除l以外、位置12處除v以外、位置19處除n以外、位置20處除l以外、位置67處除k以外、位置68處除a以外和/或位置76處除s以外的氨基酸。

56、10.如實施方案1-9中任一項所述的抗體，其中所述vh包含：

57、(a)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置6處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置48處除i以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置77處除t以外的氨基酸；位置79處除v以外的氨基酸；位置80處除f以外的氨基酸；位置81處除i以外的氨基酸；位置82處除q以外的氨基酸；位置87處除t以外的氨基酸；位置91處除s以外的氨基酸；和/或位置113處除s以外的氨基酸；

58、(b)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置處5除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置38處除k以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置77處除t以外的氨基酸；位置79處除v以外的氨基酸；位置80處除f以外的氨基酸；位置81處除i以外的氨基酸；位置82處除q以外的氨基酸；位置87處除t以外的氨基酸；位置89處除e以外的氨基酸；和/或位置113處除s以外的氨基酸；

59、(c)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置14處除p以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置38處除k以外的氨基酸；位置39處除e以外的氨基酸；位置40處除r以外的氨基酸；位置43處除h以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置71處除t以外的氨基酸；位置72處除v以外的氨基酸；位置73處除h以外的氨基酸；位置74處除k以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置84處除s以外的氨基酸；和/或位置113處除s以外的氨基酸；

60、(d)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置1處除q以外的氨基酸；位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置79處除v以外的氨基酸；位置80處除f以外的氨基酸；位置81處除i以外的氨基酸；位置82處除q以外的氨基酸；位置85處除s以外的氨基酸；位置89處除e以外的氨基酸，位置113處除s以外的氨基酸；和/或位置115處除t以外的氨基酸；或

61、(e)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?idno:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置43處除h以外的氨基酸；位置48處除i以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置77處除t以外的氨基酸；位置87處除t以外的氨基酸；和/或位置91處除s以外的氨基酸。

62、11.如實施方案1-10中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置14處除p以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置38處除k以外的氨基酸；位置39處除e以外的氨基酸；位置40處除r以外的氨基酸；位置43處除h以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置71處除t以外的氨基酸；位置72處除v以外的氨基酸；位置73處除h以外的氨基酸；位置74處除k以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置84處除s以外的氨基酸；和/或位置113處除s以外的氨基酸。

63、12.如實施方案1-10中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置6處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置48處除i以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置77處除t以外的氨基酸；位置79處除v以外的氨基酸；位置80處除f以外的氨基酸；位置81處除i以外的氨基酸；位置82處除q以外的氨基酸；位置87處除t以外的氨基酸；位置91處除s以外的氨基酸；和/或位置113處除s以外的氨基酸。

64、13.如實施方案1-10中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置1處除q以外的氨基酸；位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置79處除v以外的氨基酸；位置80處除f以外的氨基酸；位置81處除i以外的氨基酸；位置82處除q以外的氨基酸；位置85處除s以外的氨基酸；位置89處除e以外的氨基酸，位置113處除s以外的氨基酸；和/或位置115處除t以外的氨基酸。

65、14.如實施方案1-10中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處除q以外的氨基酸；位置7處除p以外的氨基酸；位置9處除t以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置12處除v以外的氨基酸；位置16處除s以外的氨基酸；位置19處除n以外的氨基酸；位置20處除l以外的氨基酸；位置43處除h以外的氨基酸；位置48處除i以外的氨基酸；位置67處除k以外的氨基酸；位置68處除a以外的氨基酸；位置70處除l以外的氨基酸；位置76處除s以外的氨基酸；位置77處除t以外的氨基酸；位置87處除t以外的氨基酸；和/或位置91處除s以外的氨基酸。

66、15.如實施方案1-14中任一項所述的抗體，其中所述vh包含氨基酸序列包含以下中的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v、位置7處的s、位置9處的a、位置11處的v、位置12處的k、位置19處的k、位置20處的v、位置67處的r和/或位置68處的v

67、16.如實施方案1-15中任一項所述的抗體，其中所述vh包含：

68、(a)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置6處的e；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的i；位置76處的a；位置77處的s；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置87處的r；位置91處的t；和/或位置113處的t；

69、(b)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置38處的r；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的i；位置77處的s；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置87處的r；位置89處的d；和/或位置113處的l；

70、(c)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置14處的s；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置38處的r；位置39處的q；位置40處的a；位置43處的q；位置67處的r；位置68處的v；位置71處的i；位置72處的r；位置73處的d；位置74處的t；位置76處的t；位置84處的t；和/或位置113處的l；

71、(d)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置1處的e；位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置19處的k；位置20處的v；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的i；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置85處的r；位置89處的d，位置113處的l；和/或位置115處的s；或

72、(e)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?idno:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置43處的q；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的t；位置77處的s；位置87處的r；和/或位置91處的t。

73、17.如實施方案1-11、15或16中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置14處的s；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置38處的r；位置39處的q；位置40處的a；位置43處的q；位置67處的r；位置68處的v；位置71處的i；位置72處的r；位置73處的d；位置74處的t；位置76處的t；位置84處的t；和/或位置113處的l。

74、18.如實施方案1-10、12、15或16中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置6處的e；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的i；位置76處的a；位置77處的s；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置87處的r；位置91處的t；和/或位置113處的t。

75、19.如實施方案1-10、13、15或16中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置1處的e；位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置19處的k；位置20處的v；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的i；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置85處的r；位置89處的d、位置113處的l；和/或位置115處的s。

76、20.如實施方案1-10或14-16中任一項所述的抗體，其中所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置43處的q；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的t；位置77處的s；位置87處的r；和/或位置91處的t

77、21.如實施方案1-20中任一項所述的抗體，其中所述vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列；根據(jù)seq?id?no:93編號的位置17處除d以外、位置18處除q以外和/或位置68處除g以外的氨基酸。

78、22.如實施方案1-21中任一項所述的抗體，其中所述vl包含：

79、(a)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處除t以外的氨基酸；位置14處除s以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置42處除l以外的氨基酸；位置44處除k以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；位置92處除f以外的氨基酸；和/或位置105處除g以外的氨基酸；

80、(b)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處除v以外的氨基酸；位置7處除t以外的氨基酸；位置12處除p以外的氨基酸；位置14處除s以外的氨基酸；位置15處除l以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；位置92處除f以外的氨基酸；位置105處除g以外的氨基酸；和/或位置109處除l以外的氨基酸；

81、(c)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處除v以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置14處除t以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置42處除l以外的氨基酸；位置44處除k以外的氨基酸；位置48處除s以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置72處除s以外的氨基酸；位置81處除s以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；和/或位置105處除g以外的氨基酸；

82、(d)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處除v以外的氨基酸；位置3處除v以外的氨基酸；位置7處除t以外的氨基酸；位置14處除s以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置42處除l以外的氨基酸；位置44處除k以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置51處除l以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；和/或位置88處除l以外的氨基酸；或

83、(e)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置1處除d以外的氨基酸；位置2處除v以外的氨基酸；位置4處除m以外的氨基酸；位置7處除t以外的氨基酸；位置9處除l以外的氨基酸；位置10處除s以外的氨基酸；位置12處除p以外的氨基酸；位置13處除v以外的氨基酸；位置15處除l以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置20處除s以外的氨基酸；位置21處除i以外的氨基酸；位置48處除s以外的氨基酸；位置63處除v以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置72處除s以外的氨基酸；位置79處除k以外的氨基酸；位置82處除r以外的氨基酸；位置83處除v以外的氨基酸；位置85處除a以外的氨基酸；和/或位置89處除g以外的氨基酸。

84、23.如實施方案1-22中任一項所述的抗體，其中所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處除v以外的氨基酸；位置7處除t以外的氨基酸；位置12處除p以外的氨基酸；位置14處除s以外的氨基酸；位置15處除l以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；位置92處除f以外的氨基酸；位置105處除g以外的氨基酸；和/或位置109處除l以外的氨基酸。

85、24.如實施方案1-22中任一項所述的抗體，其中所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處除t以外的氨基酸；位置14處除s以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置42處除l以外的氨基酸；位置44處除k以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；位置92處除f以外的氨基酸；和/或位置105處除g以外的氨基酸。

86、25.如實施方案1-22中任一項所述的抗體，其中所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處除v以外的氨基酸；位置11處除l以外的氨基酸；位置14處除t以外的氨基酸；位置17處除d以外的氨基酸；位置18處除q以外的氨基酸；位置42處除l以外的氨基酸；位置44處除k以外的氨基酸；位置48處除s以外的氨基酸；位置50處除k以外的氨基酸；位置68處除g以外的氨基酸；位置72處除s以外的氨基酸；位置81處除s以外的氨基酸；位置88處除l以外的氨基酸；和/或位置105處除g以外的氨基酸。

87、26.如實施方案1-25中任一項所述的抗體，其中所述vl包含有包含以下中的一個、兩個或全部的氨基酸序列；根據(jù)seq?id?no:93編號的位置17處的q或e、位置18處的p或r和/或位置68處的s

88、27.如實施方案1-26中任一項所述的抗體，其中所述vl包含：

89、(a)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置50處的r；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；和/或位置105處的q；

90、(b)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置7處的s；位置12處的s；位置14處的t；位置15處的p；位置17處的q；位置18處的p；位置50處的q；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；位置105處的q；和/或位置109處的v；

91、(c)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置11處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置48處的p；位置50處的r；位置68處的s；位置72處的a；位置81處的n；位置88處的v；和/或位置105處的q；

92、(d)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置3處的e；位置7處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置50處的r；位置51處的r；位置68處的s；和/或位置88處的v；或

93、(e)以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置1處的e；位置2處的i；位置4處的l；位置7處的s；位置9處的a；位置10處的t；位置12處的s；位置13處的l；位置15處的p；位置17處的e；位置18處的r；位置20處的t；位置21處的l；位置48處的a；位置63處的i；位置68處的s；位置72處的p；位置79處的t；位置82處的s；位置83處的l；位置85處的p；和/或位置89處的a。

94、28.如實施方案1-23、26或27中任一項所述的抗體，其中vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置7處的s；位置12處的s；位置14處的t；位置15處的p；位置17處的q；位置18處的p；位置50處的q；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；位置105處的q；和/或位置109處的v。

95、29.如實施方案1-22、24、26或27中任一項所述的抗體，其中所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置50處的r；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；和/或位置105處的q。

96、30.如實施方案1-22或24-27中任一項所述的抗體，其中所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置2處的i；位置11處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置48處的p；位置50處的r；位置68處的s；位置72處的a；位置81處的n；位置88處的v；和/或位置105處的q。

97、31.如實施方案1-30中任一項所述的抗體，其中：

98、(i)所述vh包含一個、兩個、三個或四個框架區(qū)，例如frh1、frh2、frh3和/或frh4中的一個、兩個、三個或全部；任選地其中所述vh從n端至c端包含frh1-cdrh1-frh2-cdrh2-frh3-cdrh3-frh4；和/或

99、(ii)所述vl包含一個、兩個、三個或四個框架區(qū)，例如frl1、frl2、frl3和/或frl4中的一個、兩個、三個或全部；任選地其中所述vl從n端至c端包含frl1-cdrl1-frl2-cdrl2-frl3-cdrl3-frl4。

100、32.如實施方案31所述的抗體，其中：

101、(a)(i)所述frh1對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的重鏈可變區(qū)的位置1-25；所述frh2對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置36-49；所述frh3對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置67-96；和/或所述frh4對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置108-118；或

102、(ii)所述frh1對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的重鏈可變區(qū)的位置1-30；所述frh2對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置36-49；所述frh3對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置67-98；和/或所述frh4對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:21或67-71中的任一個編號的位置108-118；和/或

103、(b)所述frl1對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:72-76或93中的任一個編號的輕鏈可變區(qū)的位置1-23；所述frl2對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:72-76或93中的任一個編號的輕鏈可變區(qū)的位置40-54；所述frl3對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:72-76或93中的任一個編號的輕鏈可變區(qū)的位置62-93；和/或所述frl4對應(yīng)于根據(jù)seq?id?no:72-76或93中的任一個編號的位置103-112。

104、33.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中

105、(a)所述vh包含以下中的一個、兩個、三個或全部：

106、(i)frh1，其包含seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸1-25或1-30；相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸1-25或1-30，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸1-25或1-30，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；

107、(ii)frh2，其包含seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸36-49；相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸36-49，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸36-49，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；

108、(iii)frh3，其包含seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸67-96或67-98；相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸67-96或67-98，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?idno:67或69-72中的任一個)的氨基酸67-96或67-98，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；和/或

109、(iv)frh4，其包含seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸108-118；相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸108-118，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67-71中任一個(任選地seq?id?no:67或69-72中的任一個)的氨基酸108-118，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；和/或

110、(b)所述vl包含以下中的一個、兩個、三個或全部：

111、(i)frl1，其包含seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸1-23；相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸1-23，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸1-23，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；

112、(ii)frl2，其包含seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸40-54；相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸40-54，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸40-54，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；

113、(iii)frl3，其包含seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸62-93；相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸62-93，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸62-93，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；和/或

114、(iv)frl4，其包含seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸103-112；相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?id?no:72-74中的任一個)的氨基酸103-112，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾(例如取代，例如保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-76中任一個(任選地seq?idno:72-74中的任一個)的氨基酸103-112，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列。

115、34.如實施方案1-33中任一項所述的抗體，其中：

116、(i)所述vh不包含以下中的一個、兩個、三個或全部：包含seq?id?no:21的氨基酸1-25或1-30的frh1；包含seq?id?no:21的氨基酸36-49的frh2；包含seq?id?no:21的氨基酸67-96或67-98的frh3；和/或包含seq?id?no:21的氨基酸108-118的frh4；和/或

117、(ii)所述vl不包含以下中的一個、兩個、三個或全部：包含seq?id?no:93的氨基酸1-23的frl1；包含seq?id?no:93的氨基酸40-54的frl2；包含seq?id?no:93的氨基酸62-93的frl3；和/或包含seq?id?no:93的氨基酸103-112的frl4。

118、35.如實施方案1-34中任一項所述的抗體，其中所述vh包含seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

119、36.如實施方案1-35中任一項所述的抗體，其中所述vh包含相對于seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列。

120、37.如實施方案1-36中任一項所述的抗體，其中所述vh包含相對于seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

121、38.如實施方案1-11、15-17或21-37中任一項所述的抗體，其中所述vh包含seq?idno:69的氨基酸序列；或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

122、39.如實施方案1-11、15-17或21-38中任一項所述的抗體，其中所述vh包含相對于seq?id?no:69的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列。

123、40.如實施方案1-11、15-17或21-39中任一項所述的抗體，其中所述vh包含相對于seq?id?no:69的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

124、41.如實施方案1-10、12、15、16、18或21-37中任一項所述的抗體，其中所述vh包含：

125、(i)seq?id?no:67的氨基酸序列；或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；

126、(ii)相對于seq?id?no:67的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或

127、(iii)相對于seq?id?no:67的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

128、42.如實施方案1-10、13、15、16、19或21-37中任一項所述的抗體，其中所述vh包含：

129、(i)seq?id?no:70的氨基酸序列；或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；

130、(ii)相對于seq?id?no:70的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或

131、(iii)相對于seq?id?no:70的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

132、43.如實施方案1-10、15、16或20-37中任一項所述的抗體，其中所述vh包含：

133、(i)seq?id?no:71的氨基酸序列；或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；

134、(ii)相對于seq?id?no:71的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或

135、(iii)相對于seq?id?no:71的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

136、44.如實施方案1-43中任一項所述的抗體，其中所述vl包含seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

137、45.如實施方案1-44中任一項所述的抗體，其中所述vl包含相對于seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列。

138、46.如實施方案1-45中任一項所述的抗體，其中所述vl包含相對于seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

139、47.如實施方案1-23、26-28或31-46中任一項所述的抗體，其中所述vl包含seq?idno:73的氨基酸序列；或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

140、48.如實施方案1-23、26-28或31-47中任一項所述的抗體，其中所述vl包含相對于seq?id?no:73的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列。

141、49.如實施方案1-23、26-28或31-48中任一項所述的抗體，其中所述vl包含相對于seq?id?no:73的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

142、50.如實施方案1-22、24、26、27、29或31-46中任一項所述的抗體，其中所述vl包含：

143、(i)seq?id?no:72的氨基酸序列；或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；

144、(ii)相對于seq?id?no:72的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；

145、(iii)相對于seq?id?no:72的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

146、51.如實施方案1-22或24-27或30-46中任一項所述的抗體，其中所述vl包含：

147、(i)seq?id?no:74的氨基酸序列；或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；

148、(ii)相對于seq?id?no:74的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；

149、(iii)相對于seq?id?no:74的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

150、52.如實施方案1-51中任一項所述的抗體，其中：

151、(a)所述vh包含seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

152、(b)所述vl包含seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

153、53.如實施方案1-52中任一項所述的抗體，其中：

154、(a)所述vh包含seq?id?no:67或69-71中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:67或69-71中任一個的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99)同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:67或69-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?idno:67或69-71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

155、(b)所述vl包含seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個不同氨基酸的氨基酸序列。

156、54.如實施方案1-53中任一項所述的抗體，其中：

157、(a)所述vh包含seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:67-71中任一個的氨基酸序列至少95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且

158、(b)所述vl包含seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:72-76中任一個的氨基酸序列至少95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。

159、55.如實施方案1-54中任一項所述的抗體，其中：

160、(a)所述vh包含seq?id?no:67或69-71中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:67或69-71中任一個的氨基酸序列至少95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；和

161、(b)所述vl包含seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列；或與seq?id?no:72-74中任一個的氨基酸序列至少95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。

162、56.如實施方案1-58中任一項所述的抗體，其中：

163、(i)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

164、(ii)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

165、(iii)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

166、(iv)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:75的氨基酸序列，或與seq?id?no:75的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

167、(v)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:76的氨基酸序列，或與seq?id?no:76的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

168、(vi)所述vh包含seq?id?no:68的氨基酸序列，或與seq?id?no:68的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

169、(vii)所述vh包含seq?id?no:68的氨基酸序列，或與seq?id?no:68的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

170、(viii)所述vh包含seq?id?no:68的氨基酸序列，或與seq?id?no:68的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

171、(ix)所述vh包含seq?id?no:68的氨基酸序列，或與seq?id?no:68的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:75的氨基酸序列，或與seq?id?no:75的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

172、(x)所述vh包含seq?id?no:68的氨基酸序列，或與seq?id?no:68的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:76的氨基酸序列，或與seq?id?no:76的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

173、(xi)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

174、(xii)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

175、(xiii)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

176、(xiv)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:75的氨基酸序列，或與seq?id?no:75的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

177、(xv)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:76的氨基酸序列，或與seq?id?no:76的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

178、(xvi)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

179、(xvii)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

180、(xviii)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

181、(xix)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:75的氨基酸序列，或與seq?id?no:75的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

182、(xx)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:76的氨基酸序列，或與seq?id?no:76的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

183、(xxi)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

184、(xxii)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

185、(xxiii)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；

186、(xxiv)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:75的氨基酸序列，或與seq?id?no:75的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；或

187、(xv)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且所述vl包含seq?id?no:76的氨基酸序列，或與seq?id?no:76的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列。

188、57.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49或52-56中任一項所述的抗體，其中：

189、(i)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?idno:69的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:69中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

190、(ii)所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:73的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:73中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

191、58.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49或52-57中任一項所述的抗體，其中所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列并且所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列。

192、59.如實施方案1-10、12、15、16、18、21、22、24、26、27、29、31-37、41、44-46、50或52-56中任一項所述的抗體，其中：

193、(i)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?idno:67的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:67中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

194、(ii)所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:72的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

195、60.如實施方案1-10、13、15、16、19、21、22、24、26、27、29、31-37、42、44-46、50或52-56中任一項所述的抗體，其中：

196、(i)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?idno:70的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:70中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

197、(ii)所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:72的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:72中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

198、61.如實施方案1-10、14-16、20-23、31-37、43-49或52-56中任一項所述的抗體，其中：

199、(i)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?idno:71的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

200、(ii)所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:73的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:73中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

201、62.如實施方案1-10、14-16、20-22、25-27、30-37、43-46或51-56中任一項所述的抗體，其中：

202、(i)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％、87％、88％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?idno:71的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:71中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列；并且

203、(ii)所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％、93％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；相對于seq?id?no:74的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過10個修飾，例如取代(例如，保守取代)的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:74中任一個的氨基酸序列，包含至少一個、兩個、三個、四個或五個但不超過16個不同氨基酸的氨基酸序列。

204、63.如實施方案1-62中任一項所述的抗體，其中：

205、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:156-160中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

206、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161-165中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

207、64.如實施方案1-63中任一項所述的抗體，其中：

208、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:156或158-160中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

209、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161-163中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

210、65.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49、52-58、63或64中任一項所述的抗體，其中：

211、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:158的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

212、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:162中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

213、66.如實施方案1-10、12、15、16、18、21、22、24、26、27、29、31-37、41、44-46、50、52-56、59、63或64中任一項所述的抗體，其中：

214、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:156的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

215、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

216、67.如實施方案1-10、13、15、16、19、21、22、24、26、27、29、31-37、42、44-46、50、52-56、60、63或64中任一項所述的抗體，其中：

217、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:159的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

218、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

219、68.如實施方案1-10、14-16、20-23、25-27、30-37、43-49、51-56、61-64中任一項所述的抗體，其中：

220、(i)編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:160的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

221、(ii)編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:162或163中任一個的核苷酸序列，或與其至少80％(例如，至少85％、87％、90％、91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

222、69.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其不包含seq?id?no:21的氨基酸序列和/或seq?id?no:93的氨基酸序列。

223、70.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

224、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

225、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

226、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

227、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

228、其中：

229、(i)所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置14處的s；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置38處的r；位置39處的q；位置40處的a；位置43處的q；位置67處的r；位置68處的v；位置71處的i；位置72處的r；位置73處的d；位置74處的t；位置76處的t；位置84處的t；和/或位置113處的l；并且

230、(ii)所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?idno:93編號的位置2處的i；位置7處的s；位置12處的s；位置14處的t；位置15處的p；位置17處的q；位置18處的p；位置50處的q；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；位置105處的q；和/或位置109處的v。

231、71.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

232、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

233、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

234、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

235、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

236、其中：

237、(i)所述vh包含seq?id?no:69的氨基酸序列，或與seq?id?no:69的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

238、(ii)所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

239、72.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?id?no:69的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:73的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

240、73.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

241、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

242、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

243、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

244、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

245、其中：

246、(i)所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置6處的e；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的i；位置76處的a；位置77處的s；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置87處的r；位置91處的t；和/或位置113處的t；并且

247、(ii)所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置50處的r；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；和/或位置105處的q。

248、74.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

249、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

250、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

251、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

252、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

253、其中：

254、(i)所述vh包含seq?id?no:67的氨基酸序列，或與seq?id?no:67的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

255、(ii)所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

256、75.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?id?no:67的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:72的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

257、76.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

258、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

259、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

260、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

261、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

262、其中：

263、(i)所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置1處的e；位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置19處的k；位置20處的v；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的i；位置79處的a；位置80處的y；位置81處的m；位置82處的e；位置85處的r；位置89處的d、位置113處的l；和/或位置115處的s；并且

264、(ii)所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或全部：根據(jù)seq?id?no:93編號的位置7處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置50處的r；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；和/或位置105處的q。

265、77.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

266、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

267、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

268、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

269、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

270、其中：

271、(i)所述vh包含seq?id?no:70的氨基酸序列，或與seq?id?no:70的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

272、(ii)所述vl包含seq?id?no:72的氨基酸序列，或與seq?id?no:72的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

273、78.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?id?no:70的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:72的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

274、79.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

275、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

276、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

277、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

278、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

279、其中：

280、(i)所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置43處的q；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的t；位置77處的s；位置87處的r；和/或位置91處的t；并且

281、(ii)所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或全部：根據(jù)seq?idno:93編號的位置2處的i；位置7處的s；位置12處的s；位置14處的t；位置15處的p；位置17處的q；位置18處的p；位置50處的q；位置68處的s；位置88處的v；位置92處的y；位置105處的q；和/或位置109處的v。

282、80.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

283、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

284、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

285、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

286、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

287、其中：

288、(i)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

289、(ii)所述vl包含seq?id?no:73的氨基酸序列，或與seq?id?no:73的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

290、81.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?id?no:71的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:73的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

291、82.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

292、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

293、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

294、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

295、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

296、其中：

297、(i)所述vh包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或全部：根據(jù)seq?id?no:21編號的位置5處的v；位置7處的s；位置9處的a；位置11處的v；位置12處的k；位置16處的a；位置19處的k；位置20處的v；位置43處的q；位置48處的m；位置67處的r；位置68處的v；位置70處的m；位置76處的t；位置77處的s；位置87處的r；和/或位置91處的t；并且

298、(ii)所述vl包含以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個或全部：根據(jù)seqid?no:93編號的位置2處的i；位置11處的s；位置14處的t；位置17處的q；位置18處的p；位置42處的q；位置44處的r；位置48處的p；位置50處的r；位置68處的s；位置72處的a；位置81處的n；位置88處的v；和/或位置105處的q。

299、83.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含：

300、(a)包含有包含seq?id?no:64的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)1(hc?cdr1)、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)2(hc?cdr2)和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)3(hc?cdr3)的重鏈可變區(qū)(vh)；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)1(lc?cdr1)、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)2(lc?cdr2)和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)3(lc?cdr3)的輕鏈可變區(qū)(vl)；

301、(b)包含有包含seq?id?no:1144的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1145的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:1146的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；

302、(c)包含有包含seq?id?no:1165的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:1166的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:1167的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seq?id?no:473的氨基酸序列的lc?cdr1、包含rvs的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?idno:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；或

303、(d)包含有包含seq?id?no:314的氨基酸序列的hc?cdr1、包含seq?id?no:341的氨基酸序列的hc?cdr2和包含seq?id?no:410的氨基酸序列的hc?cdr3的vh；和包含有包含seqid?no:1154的氨基酸序列的lc?cdr1、包含seq?id?no:529的氨基酸序列的lc?cdr2和包含seq?id?no:571的氨基酸序列的lc?cdr3的vl；并且

304、其中：

305、(i)所述vh包含seq?id?no:71的氨基酸序列，或與seq?id?no:71的氨基酸序列至少86％(例如，至少90、92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列；和/或

306、(ii)所述vl包含seq?id?no:74的氨基酸序列，或與seq?id?no:74的氨基酸序列至少91％(例如，至少92、95、96、97、98或99％)同一的氨基酸序列。

307、84.一種結(jié)合至人tau的抗體，其包含有包含seq?id?no:71的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(vh)和包含seq?id?no:74的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(vl)。

308、85.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中所述抗體為人源化抗體。

309、86.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其為全長抗體、雙特異性抗體、fab、f(ab')2、fv或單鏈fv片段(scfv)。

310、87.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其包含選自igg1、igg2、igg3、igg4的重鏈恒定區(qū)；和/或κ或λ的輕鏈恒定區(qū)。

311、88.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其包含igg4的重鏈恒定區(qū)和κ的輕鏈恒定區(qū)。

312、89.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中：

313、(i)所述抗體包含人igg4恒定區(qū)，其包含根據(jù)eu編號的位置228處除絲氨酸以外的氨基酸；

314、(ii)所述抗體包含人igg4恒定區(qū)，其包含根據(jù)eu編號的位置228處的絲氨酸至脯氨酸取代(例如，突變)；

315、(iii)所述抗體包含有包含seq?id?no:194的氨基酸序列，或與seq?id?no:194至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈恒定區(qū)(例如，人igg4恒定區(qū))；和/或

316、(iv)所述抗體包含重鏈恒定區(qū)(例如，人igg4恒定區(qū))，其中編碼所述重鏈恒定區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:195、196、198或199中任一個的核苷酸序列，或與seq?id?no:195、196、198或199中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

317、90.如實施方案1-35中任一項所述的抗體，其中所述抗體包含輕鏈恒定區(qū)(例如，κ的輕鏈恒定區(qū))，其中：

318、(i)所述輕鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:200的氨基酸序列，或與seq?id?no:200至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列；和/或

319、(ii)編碼所述輕鏈恒定區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:201或202的核苷酸序列，或與seq?id?no:201或202至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

320、91.如實施方案1-90中任一項所述的抗體，其中所述抗體包含有包含seq?id?no:170-174中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:170-174中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈。

321、92.如實施方案1-91中任一項所述的抗體，其中所述抗體包含有包含seq?id?no:175-179中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:175-179中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

322、93.如實施方案1-92中任一項所述的抗體，其中所述抗體包含：

323、(i)包含seq?id?no:170-174中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:170-174中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和

324、(ii)包含seq?id?no:175-179中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:175-179中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

325、94.如實施方案1-93中任一項所述的抗體，其中所述抗體包含：

326、(i)包含seq?id?no:170或172-174中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:170或172-174中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和

327、(ii)包含seq?id?no:175-177中任一個的氨基酸序列，或與seq?id?no:175-177中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

328、95.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其包含：

329、(i)包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

330、(ii)包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

331、(iii)包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

332、(iv)包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:178的氨基酸序列，或與seq?id?no:178至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

333、(v)包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:179的氨基酸序列，或與seq?id?no:179至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

334、(vi)包含seq?id?no:171的氨基酸序列，或與seq?id?no:171至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

335、(vii)包含seq?id?no:171的氨基酸序列，或與seq?id?no:171至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

336、(viii)包含seq?id?no:171的氨基酸序列，或與seq?id?no:171至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

337、(ix)包含seq?id?no:171的氨基酸序列，或與seq?id?no:171至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:178的氨基酸序列，或與seq?id?no:178至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

338、(x)包含seq?id?no:171的氨基酸序列，或與seq?id?no:171至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:179的氨基酸序列，或與seq?id?no:179至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

339、(xi)包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

340、(xii)包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

341、(xiii)包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

342、(xiv)包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:178的氨基酸序列，或與seq?id?no:178至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

343、(xv)包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:179的氨基酸序列，或與seq?id?no:179至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

344、(xvi)包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

345、(xvii)包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

346、(xviii)包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

347、(xix)包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:178的氨基酸序列，或與seq?id?no:178至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

348、(xx)包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:179的氨基酸序列，或與seq?id?no:179至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

349、(xxi)包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

350、(xxii)包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

351、(xxiii)包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；

352、(xxiv)包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:178的氨基酸序列，或與seq?id?no:178至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈；或

353、(xxv)包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:179的氨基酸序列，或與seq?id?no:179至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

354、96.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49、52-58、63-65、70-72或85-95中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:172的氨基酸序列，或與seq?id?no:172至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?idno:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

355、97.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49、52-58、63-65、69-72或85-96中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:172的氨基酸序列的重鏈和包含seqid?no:176的氨基酸序列的輕鏈。

356、98.如實施方案1-10、12、15、16、18、21、22、24、26、27、29、31-37、41、44-46、50、52-56、59、63、64、69、73-75或85-95中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:170的氨基酸序列，或與seq?id?no:170至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

357、99.如實施方案1-10、13、15、16、19、21、22、24、26、27、29、31-37、42、44-46、50、52-56、60、63、64、67、69、76-78或85-95中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:173的氨基酸序列，或與seq?id?no:173至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?id?no:175的氨基酸序列，或與seq?id?no:175至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

358、100.如實施方案1-10、14-16、20-23、31-37、43-49、52-56、51、63、64、68、69、79-81、85-95中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?idno:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seqid?no:176的氨基酸序列，或與seq?id?no:176至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

359、101.如實施方案1-10、14-16、20-22、25-27、30-37、43-46、51-56、62-64、68、69、82-95中任一項所述的抗體，其包含有包含seq?id?no:174的氨基酸序列，或與seq?id?no:174至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的重鏈；和包含seq?idno:177的氨基酸序列，或與seq?id?no:177至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的輕鏈。

360、102.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其包含：

361、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:180-184中任一個的核苷酸序列，或與seq?id?no:180-184中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

362、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185-189中任一個的核苷酸序列，或與seq?id?no:185-189中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

363、103.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其包含：

364、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:180或182-184中任一個的核苷酸序列，或與seq?id?no:180或182-184中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

365、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185-187中任一個的核苷酸序列，或與seq?id?no:185-187中任一個至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

366、104.如實施方案1-11、15-17、21-23、26-28、31-38、44-49、52-58、63-65、70-72、85-98、102或103中任一項所述的抗體，其包含：

367、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:182的核苷酸序列，或與seq?id?no:182至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

368、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:186的核苷酸序列，或與seq?id?no:186至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

369、105.如實施方案1-10、12、15、16、18、21、22、24、26、27、29、31-37、41、44-46、50、52-56、59、63、64、69、73-75、85-95、98、102或103中任一項所述的抗體，其包含：

370、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:180的核苷酸序列，或與seq?id?no:180至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

371、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185的核苷酸序列，或與seq?id?no:185至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

372、106.如實施方案1-10、13、15、16、19、21、22、24、26、27、29、31-37、42、44-46、50、52-56、60、63、64、67、69、76-78、85-95、99、102或103中任一項所述的抗體，其包含：

373、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:183的核苷酸序列，或與seq?id?no:183至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

374、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185的核苷酸序列，或與seq?id?no:185至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

375、107.如實施方案1-10、14-16、20-23、25-27、30-37、43-49、51-56、51、62-65、68、69、79-95或100-103中任一項所述的抗體，其包含：

376、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:184的核苷酸序列，或與seq?id?no:184至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列；和/或

377、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:186或187的核苷酸序列，或與seq?id?no:186或187至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核苷酸序列。

378、108.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中所述抗體結(jié)合tau蛋白的c端，例如根據(jù)seq?id?no:920編號的殘基409-436。

379、109.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中所述抗體結(jié)合tau蛋白的磷酸化殘基。

380、110.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中所述抗體結(jié)合根據(jù)seq?id?no:920編號的位置422處的磷酸化絲氨酸(例如，ps422)。

381、111.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中例如，如通過測定，例如elisa測定、spr測定或biacore測定，例如，如實施例1或?qū)嵤├?描述的測定來測量，與野生型tau相比，所述抗體優(yōu)先結(jié)合病理tau(例如，phf-tau或ephf)。

382、112.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其減少，例如抑制tau的聚集。

383、113.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其結(jié)合包含通過至少兩種tau蛋白的復(fù)合物，例如tau二聚體來形成的區(qū)域的表位。

384、114.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其具有以下性質(zhì)中的一個、兩個、三個、四個、五個或全部：

385、(i)例如，當通過測定(例如，spr或biacore測定)(例如，如實施例8中描述的測定)來測量時，能夠以至少約24-50pm的親和力(例如，至少約24、29、30、32、33、35、37、39、41、43、45、47或48pm的親和力)來結(jié)合至iphf；

386、(ii)例如，當通過測定(例如，spr或biacore測定)(例如，如實施例8中描述的測定)來測量時，能夠以至少約29-77pm的親和力(例如，至少約29、33、35、38、39、40、41、43、44、45、47、50、53、54、55、60、65、70、75、76或77pm的親和力)來結(jié)合至根據(jù)seq?id?no:920編號的人tau(例如，包含seq?id?no:33的氨基酸序列的肽)的位置422處的磷酸化絲氨酸(例如，ps422)；

387、(iii)例如，當通過測定(例如，elisa測定)(例如，如實施例8中描述的測定)來測量時，能夠以至少約0.08-0.2nm(例如，至少約0.08、0.085、0.09、0.095、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.2nm)的親和力來結(jié)合至ephf；

388、(iv)例如，當通過測定(例如，bvp?elisa測定)(例如，如實施例8中描述的測定)來測量時，展示低多特異性，例如，至少約1.6-6的bvp評分(例如，至少約1.6、1.7、1.8、2、2.2、2.5、2.7、3、3.2、3.5、3.7、3.9、4、4.5、5、5.5或6的bvp評分)；

389、(v)例如，如通過測定(例如，ihc測定，例如，如實施例8中描述的測定)來測量時，能夠結(jié)合病理tau；和/或

390、(vi)例如，如通過測定(例如，elisa測定、spr測定或biacore測定，例如，如實施例8中描述的測定)來測量，與野生型tau相比，所述抗體優(yōu)先結(jié)合病理tau(例如，phf-tau或ephf)。

391、115.如前述實施方案中任一項所述的抗體，其中例如，如通過測定(例如，t細胞增殖測定，例如，如實施例8描述的測定)來測量時，所述抗體展示供體(例如，在從所述供體分離的pbmc細胞中)的低免疫原性風(fēng)險(例如，具有不超過約55％(例如，不超過約50％、46％、48％、30％、24％或20％)的反應(yīng)率。

392、116.一種抗體，其與如前述實施方案中任一項所述的抗體競爭結(jié)合至tau。

393、117.一種抗體，其結(jié)合至與如前述實施方案中任一項所述的抗體的表位相同的表位、與其基本上相同的表位或與其重疊的表位。

394、118.一種核酸，其編碼如前述權(quán)利要求中任一項所述的抗體。

395、119.如實施方案118所述的核酸，其編碼：

396、(i)vh，其中編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:156-160中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

397、(ii)vl，其中編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161-165中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

398、120.如實施方案118或119所述的核酸，其編碼：

399、(i)vh，其中編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:156或158-160中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

400、(ii)vl，其中編碼所述vl的核苷酸序列包含seq?id?no:161-163中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

401、121.如實施方案118-120中任一項所述的核酸，其編碼：

402、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:180-184中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

403、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185-189中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

404、122.如實施方案118-121中任一項所述的核酸，其編碼：

405、(i)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:180或182-184中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

406、(ii)輕鏈，其中編碼所述輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:185-187中任一個的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

407、123.如實施方案118-122中任一項所述的核酸，其編碼：

408、(i)vh，其中編碼所述vh的核苷酸序列包含seq?id?no:158的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和vl，其中編碼vl的核苷酸序列包含seq?id?no:162的核苷酸序列；或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和/或

409、(ii)重鏈，其中編碼所述重鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:182的核苷酸序列，或與其至少86％(例如，至少87％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列；和輕鏈，其中編碼輕鏈的核苷酸序列包含seq?id?no:186的核苷酸序列；或與其至少86％(例如，至少91％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的核苷酸序列。

410、124.如實施方案118-123中任一項所述的核酸，其是密碼子優(yōu)化的。

411、125.一種抗體，其由如實施方案118-124中任一項所述的核酸編碼。

412、126.如實施方案1-117或125中任一項所述的抗體或如實施方案118-124中任一項所述的核酸，其是分離的，例如，重組的。

413、127.一種載體，其包含如實施方案118-124或126中任一項所述的核酸，或編碼如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體的核酸。

414、128.一種宿主細胞，其包含如實施方案118-124或126中任一項所述的核酸，編碼如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體的核酸，如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體，或如實施方案127所述的載體。

415、129.如實施方案128所述的宿主細胞，其中所述宿主細胞為昆蟲細胞、細菌細胞或哺乳動物細胞。

416、130.一種產(chǎn)生抗體的方法，所述方法包括在適用于基因表達的條件下，培養(yǎng)如實施方案128或129所述的宿主細胞。

417、131.一種編碼有效載荷的分離核酸，其中所編碼有效載荷包含如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體。

418、132.如實施方案131所述的核酸，其進一步編碼信號序列，任選地其中編碼所述信號序列的核苷酸序列包含表14中所列出的信號序列中的任一項的核苷酸序列，或與其具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。

419、133.如實施方案131或132所述的核酸，其進一步編碼第二信號序列，任選地其中編碼所述信號序列的核苷酸序列包含表14中所列出的信號序列中的任一項的核苷酸序列，或與其具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。

420、134.如實施方案131-133中任一項所述的核酸，其中：

421、(i)編碼所述信號序列的核苷酸序列位于相對于編碼所述vh的核苷酸序列的5’；和/或

422、(ii)編碼所述信號序列的核苷酸序列位于相對于編碼所述vl的核苷酸序列的5’。

423、135.如實施方案131-134中任一項所述的核酸，其中所編碼vh和vl的序列直接連接，例如無接頭。

424、136.如實施方案131-135中任一項所述的核酸，其中所編碼vh和vl的序列經(jīng)由接頭來連接。

425、137.如實施方案136所述的核酸，其中所述接頭包含表15中提供的接頭序列中的任一個的核苷酸序列，或與其具有至少95％序列同一性的核苷酸序列。

426、138.如實施方案131-137中任一項所述的核酸，其中所編碼有效載荷為全長抗體、雙特異性抗體、fab、f(ab')2、fv或單鏈fv片段(scfv)。

427、139.一種病毒基因組，其包含可操作地連接至以下核酸的啟動子：編碼包含如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體的有效載荷的核酸；或如實施方案131-138中任一項所述的核酸。

428、140.如實施方案139所述的病毒基因組，其中所述啟動子：

429、(i)選自人延長因子1α-亞基(ef1α)、巨細胞病毒(cmv)立即早期增強子和/或啟動子、雞β-肌動蛋白(cba)及其衍生物cag、β葡萄糖醛酸苷酶(gusb)或泛素c(ubc)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(nse)、血小板衍生生長因子(pdgf)、血小板衍生生長因子b鏈(pdgf-β)、細胞間粘附分子2(icam-2)、突觸蛋白(syn)、甲基-cpg結(jié)合蛋白2(mecp2)、ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶ii(camkii)、代謝型谷氨酸受體2(mglur2)、神經(jīng)絲輕鏈(nfl)或重鏈(nfh)、β-珠蛋白迷你基因nβ2、前腦啡肽原(ppe)、腦啡肽(enk)和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白2(eaat2)、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(gfap)、髓磷脂堿性蛋白(mbp)或其片段，例如截短片段，或功能變體；和/或

430、(ii)包含表11中提供的啟動子序列中的任一項的核苷酸序列，或與其至少95％同一的核苷酸序列。

431、141.如實施方案139或140所述的病毒基因組，其進一步包含增強子，任選地其中所述增強子為cmv立即早期(cmvie)增強子。

432、142.如實施方案139-141中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含多腺苷酸化(polya)信號區(qū)。

433、143.如實施方案142所述的病毒基因組，其中所述polya信號區(qū)包含seq?id?no:1134-1136中的任一項的核苷酸序列，或與其具有至少95％同一性的核苷酸序列。

434、144.如實施方案139-143中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含反向末端重復(fù)(itr)序列。

435、145.如實施方案144所述的病毒基因組，其中：

436、(i)所述itr序列位于相對于所編碼有效載荷的5’；和/或

437、(ii)所述itr序列位于相對于所編碼有效載荷的3’。

438、146.如實施方案139-145中任一項所述的病毒基因組，其包含位于相對于所編碼有效載荷的5’的itr序列和位于相對于所編碼有效載荷的3’的itr序列。

439、147.如實施方案139-146中任一項所述的病毒基因組，其中所述itr序列包含seqid?no:1035-1038中任一個的核苷酸序列，或與其具有至少80％、85％，90％或95％序列同一性的核苷酸序列。

440、148.如實施方案139-147中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含內(nèi)含子區(qū)。

441、149.如實施方案148所述的病毒基因組，其中所述內(nèi)含子區(qū)包含表13中列出的內(nèi)含子區(qū)中的任一項的核苷酸序列，或與其具有至少95％同一性的核苷酸序列。

442、150.如實施方案139-149中任一項所述的病毒基因組，其包含至少一個、兩個或三個內(nèi)含子區(qū)。

443、151.如實施方案139-150中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含外顯子區(qū)。

444、152.如實施方案151所述的病毒基因組，其中所述外顯子區(qū)包含表12中的外顯子序列中的任一項的核苷酸序列，或與其具有至少95％同一性的核苷酸序列。

445、153.如實施方案139-152中任一項所述的病毒基因組，其包含至少一個、兩個或三個外顯子區(qū)。

446、154.如實施方案139-153中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含kozak序列，任選地其中所述kozak序列包含gccgccaccatg(seq?id?no:1079)或gaggagccacc(seq?idno:1089)的核苷酸序列。

447、155.如實施方案139-154中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含核苷酸序列，所述序列編碼mir結(jié)合位點，例如在表達對應(yīng)mirna的細胞或組織中調(diào)節(jié)(例如減少)由所述病毒基因組編碼的所述有效載荷的表達的mir結(jié)合位點。

448、156.如實施方案155所述的病毒基因組，其包含所編碼mir結(jié)合位點的至少1-5個拷貝，例如至少1、2、3、4或5個拷貝。

449、157.如實施方案139-156中任一項所述的病毒基因組，其包含所編碼mir結(jié)合位點的至少3個拷貝，任選地其中全部三個拷貝包含相同mir結(jié)合位點，或所述拷貝中的至少一個、兩個或全部包含不同mir結(jié)合位點。

450、158.如實施方案139-157中任一項所述的病毒基因組，其包含所編碼mir結(jié)合位點的至少4個拷貝，任選地其中全部四個拷貝包含相同mir結(jié)合位點，或所述拷貝中的至少一個、兩個、三個或全部包含不同mir結(jié)合位點。

451、159.如實施方案155-158中任一項所述的病毒基因組，其中所編碼mir結(jié)合位點包含mir122結(jié)合位點、mir183結(jié)合位點、mir-142-3p或其組合，任選地其中：

452、(i)所編碼mir122結(jié)合位點包含seq?id?no:1029的核苷酸序列，或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的核苷酸序列；或具有seq?id?no:1029的至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列；

453、(ii)所編碼mir183結(jié)合位點包含seq?id?no:1032的核苷酸序列，或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的核苷酸序列；或具有seq?id?no:1032的至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列；和/或

454、(iii)所編碼mir-142-3p結(jié)合位點包含seq?id?no:1031的核苷酸序列，或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的核苷酸序列；或具有seq?id?no:1031的至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列。

455、160.如實施方案139-159中任一項所述的病毒基因組，其為單鏈或自身互補的。

456、161.如實施方案139-160中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含：

457、(i)編碼rep蛋白，例如非結(jié)構(gòu)蛋白的核苷酸序列，其中所述rep蛋白包含rep78蛋白、rep68、rep52蛋白和/或rep40蛋白；或

458、(ii)包含編碼rep蛋白，例如非結(jié)構(gòu)蛋白的核苷酸序列的第二核酸，其中所述rep蛋白包含rep78蛋白、rep68、rep52蛋白和/或rep40蛋白。

459、162.如實施方案161所述的病毒基因組，其中所述rep78蛋白、rep68蛋白、rep52蛋白和/或rep40蛋白由至少一種rep基因編碼。

460、163.如實施方案139-162中任一項所述的病毒基因組，其進一步包含：

461、(i)編碼衣殼蛋白，例如結(jié)構(gòu)蛋白的核苷酸序列，其中所述衣殼蛋白包含vp1多肽、vp2多肽和/或vp3多肽；或

462、(ii)包含編碼衣殼蛋白，例如結(jié)構(gòu)蛋白的核苷酸序列的第二核酸，其中所述衣殼蛋白包含vp1多肽、vp2多肽和/或vp3多肽。

463、164.如實施方案163所述的病毒基因組，其中拷貝中的vp1多肽、vp2多肽和/或vp3多肽由至少一種cap基因編碼。

464、165.一種載體，其包含如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組。

465、166.一種分離(例如重組)aav顆粒，其包含：

466、(i)衣殼蛋白，和

467、(ii)如實施方案131-138中任一項所述的核酸或如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組。

468、167.如實施方案166所述的分離aav顆粒，其中：

469、(i)所述衣殼蛋白包含seq?id?no:1003的氨基酸序列，或與其具有至少80％(例如，至少約85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的氨基酸序列；

470、(ii)所述衣殼蛋白包含具有seq?id?no:1003的氨基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾但不超過30、20或10個修飾的氨基酸序列；

471、(iii)所述衣殼蛋白包含seq?id?no:1011的氨基酸序列，或與其具有至少80％(例如，至少約85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的氨基酸序列；

472、(iv)所述衣殼蛋白包含具有seq?id?no:1011的氨基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾但不超過30、20或10個修飾的氨基酸序列；

473、(v)所述衣殼蛋白包含由seq?id?no:1002的核苷酸序列，或與其具有至少80％(例如，至少約85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的序列來編碼的氨基酸序列；和/或

474、(vi)編碼所述衣殼蛋白的核苷酸序列包含seq?id?no:1002的核苷酸序列，或與其具有至少80％(例如，至少約85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性的序列。

475、168.如實施方案166或167所述的分離aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含：

476、(i)根據(jù)seq?id?no:1003編號的位置k449處的氨基酸取代，例如k449r取代；

477、(ii)包含tlavpfk(seq?id?no:1151)的氨基酸序列的插入物，任選地其中相對于根據(jù)seq?id?no:1003編號的參考序列，所述插入物緊接在位置588的后存在；

478、(iii)根據(jù)seq?id?no:1003編號的位置587處除“a”以外的氨基酸和/或位置588處除“q”以外的氨基酸；和/或

479、(iv)根據(jù)seq?id?no:1003編號的a587d和/或q588g的氨基酸取代。

480、169.如實施方案166-168中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含(i)根據(jù)seq?id?no:1003編號的k449r的氨基酸取代；和(ii)包含tlavpfk(seq?id?no:1151)的氨基酸序列的插入物，任選地其中所述插入物緊接在seq?id?no:1003的位置588的后存在。

481、170.如實施方案166-169中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含(i)根據(jù)seq?id?no:1003編號的k449r的氨基酸取代；(ii)包含tlavpfk(seq?id?no:1151)的氨基酸序列的插入物，任選地其中相對于根據(jù)seq?id?no:1003編號的參考序列，所述插入物緊接在位置588的后存在；和(iii)根據(jù)seq?id?no:1003編號的a587d和q588g的氨基酸取代。

482、171.如實施方案166-169中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含(i)包含tlavpfk(seq?id?no:1151)的氨基酸序列的插入物，任選地其中相對于根據(jù)seq?id?no:1003編號的參考序列，所述插入物緊接在位置588的后存在；和(ii)根據(jù)seq?id?no:1003編號的a587d和q588g的氨基酸取代。

483、172.如實施方案166-171中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含voy101、voy201、aavphp.b(php.b)、aavphp.a(php.a)、aavg2b-26、aavg2b-13、aavth1.1-32、aavth1.1-35、aavphp.b2(php.b2)、aavphp.b3(php.b3)、aavphp.n/php.b-dgt、aavphp.b-est、aavphp.b-ggt、aavphp.b-atp、aavphp.b-att-t、aavphp.b-dgt-t、aavphp.b-ggt-t、aavphp.b-sgs、aavphp.b-aqp、aavphp.b-qqp、aavphp.b-snp(3)、aavphp.b-snp、aavphp.b-qgt、aavphp.b-nqt、aavphp.b-egs、aavphp.b-sgn、aavphp.b-egt、aavphp.b-dst、aavphp.b-dst、aavphp.b-stp、aavphp.b-pqp、aavphp.b-sqp、aavphp.b-qlp、aavphp.b-tmp、aavphp.b-ttp、aavphp.s/g2a12、aavg2a15/g2a3(g2a3)、aavg2b4(g2b4)、aavg2b5(g2b5)、aavphp.n(php.n)、php.s、aav1、aav2、aav2變體、aav2/3變體、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9.47、aav9(hu14)、aav9、aav9?k449r、aav10、aav11、aav12、aavrh8、aavrh10、aavdj、aavdj8或aav2g9衣殼蛋白或其功能變體。

484、173.如實施方案166-172中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含aav5衣殼蛋白或其變體或aav9衣殼蛋白或其變體。

485、174.如實施方案166-173中任一項所述的aav顆粒，其中所述衣殼蛋白包含：

486、(i)seq?id?no:1023的氨基酸序列，或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列；

487、(ii)相對于seq?id?no:1023的氨基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾但不超過30、20或10個修飾，例如取代的氨基酸序列；或

488、(iii)由seq?id?no:1022的核苷酸序列或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的核苷酸序列編碼的氨基酸序列。

489、175.如實施方案174所述的aav顆粒，其中編碼所述衣殼蛋白的核苷酸序列包含seq?id?no:1022的核苷酸序列，或與其基本上同一(例如，具有至少70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％序列同一性)的核苷酸序列。

490、176.一種宿主細胞，其包含如實施方案131-138中任一項所述的核酸、如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒，任選地其中所述宿主細胞為昆蟲細胞、細菌細胞或哺乳動物細胞。

491、177.一種核酸，其編碼如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組，和適用于在細胞，例如細菌細胞中復(fù)制病毒基因組的骨架區(qū)(例如，其中所述骨架區(qū)包含細菌復(fù)制起點和可選擇標志物中的一個或兩個)。

492、178.一種制得病毒基因組的方法，所述方法包括：

493、(i)提供包含如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組的核酸分子；以及

494、(ii)例如通過在所述病毒基因組的上游和下游處裂解核酸分子，將所述病毒基因組從所述骨架區(qū)上切割。

495、179.一種制得分離(例如重組)aav顆粒的方法，所述方法包括

496、(i)提供包含如實施方案176所述的病毒基因組的宿主細胞；以及

497、(ii)在適用于將所述病毒基因組封閉在衣殼蛋白中的條件下，孵育所述宿主細胞；

498、由此制得所述分離aav顆粒。

499、180.如實施方案179所述的方法，其進一步包括在步驟(i)之前，將包含所述病毒基因組的第一核酸分子引入到所述宿主細胞中。

500、181.如實施方案178-180中任一項所述的方法，其中所述宿主細胞包含編碼所述衣殼蛋白的第二核酸。

501、182.如實施方案181所述的方法，其中在所述第一核酸分子之前、同時或之后將所述第二核酸分子引入到所述宿主細胞中。

502、183.一種藥物組合物，其包含如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案166-175中任一項所述的aav顆?；虬鐚嵤┓桨?39-164中任一項所述的病毒基因組的aav顆粒或如實施方案131-138中任一項所述的分離核酸和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

503、184.一種將結(jié)合至tau的外源抗體遞送至受試者的方法，其包括施用有效量的如實施方案183所述的藥物組合物、如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案166-175中任一項所述的aav顆?；虬鐚嵤┓桨?39-164中任一項所述的病毒基因組的aav顆?；蛉鐚嵤┓桨?31-138中任一項所述的分離核酸。

504、185.如實施方案184所述的方法，其中所述受試者患有與tau的表達，例如異常tau表達相關(guān)的疾病、已被診斷為患有所述疾病或處于患有所述疾病的風(fēng)險中。

505、186.如實施方案184或185所述的方法，其中所述受試者患有神經(jīng)病癥例如神經(jīng)退行性病癥、輕度認知障礙或外傷性腦損傷(tbi)、已被診斷為患有所述疾病或處于患有所述疾病的風(fēng)險中。

506、187.如實施方案184-186中任一項所述的方法，其中受試者患有tau蛋白病、已被診斷為患有所述疾病或處于患有所述疾病的風(fēng)險中。

507、188.一種治療患有或被診斷為患有與tau的表達相關(guān)的疾病的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的如實施方案183所述的藥物組合物、如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案166-175中任一項所述的aav顆?；虬鐚嵤┓桨?39-164中任一項所述的病毒基因組的aav顆粒或如實施方案131-138中任一項所述的分離核酸。

508、189.一種治療患有或被診斷為患有神經(jīng)病癥例如神經(jīng)退行性病癥或外傷性腦損傷(tbi)的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的如實施方案183所述的藥物組合物、如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案166-175中任一項所述的aav顆?；虬鐚嵤┓桨?39-164中任一項所述的病毒基因組的aav顆粒或如實施方案131-138中任一項所述的分離核酸。

509、190.一種治療患有或被診斷為患有tau蛋白病的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的如實施方案183所述的藥物組合物、如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒或包含如實施方案139-164中任一項所述的病毒基因組的aav顆?；蛉鐚嵤┓桨?31-138中任一項所述的分離核酸。

510、191.如實施方案185-190中任一項所述的方法，其中所述與tau表達相關(guān)的疾病、所述神經(jīng)病癥或所述tau蛋白病包括ad、ftdp-17、ftld、ftd、cte、psp、唐氏綜合征、皮克氏病、cbd、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、als、普里昂蛋白疾病、cjd、多系統(tǒng)萎縮、輕度認知障礙、僅纏結(jié)性癡呆或進行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生。

511、192.如實施方案188-191中任一項所述的方法，其中治療包括預(yù)防所述受試者的所述疾病的進展。

512、193.如實施方案184-192中任一項所述的方法，其中所述受試者為人。

513、194.如實施方案184-193中任一項所述的方法，其中所述抗體或所述aav顆粒靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、經(jīng)由實質(zhì)內(nèi)施用、腦室內(nèi)、經(jīng)由小腦延髓池內(nèi)(icm)注射、鞘內(nèi)、經(jīng)由聚焦超音波(fus)，例如結(jié)合微泡的靜脈內(nèi)施用(fus-mb)或mri引導(dǎo)的fus結(jié)合靜脈內(nèi)施用來向所述受試者施用。

514、195.如實施方案184-194中任一項所述的方法，其中所述抗體或所述aav顆粒向所述受試者靜脈內(nèi)施用。

515、196.如實施方案184-194中任一項所述的方法，其中所述抗體或所述aav顆粒經(jīng)由小腦延髓池內(nèi)注射(icm)來向所述受試者施用。

516、197.如實施方案184-196中任一項所述的方法，其進一步包括評估(例如測量)在所述受試者中(例如在所述受試者的細胞或組織中)產(chǎn)生的抗體水平。

517、198.如實施方案184-197中任一項所述的方法，其中所述施用導(dǎo)致在所述受試者中，例如在所述受試者的細胞或組織中產(chǎn)生抗體，例如0.001μg/ml至100mg/ml的抗體。

518、199.如實施方案198所述的方法，其中所述細胞為神經(jīng)元細胞。

519、200.如實施方案198所述的方法，其中所述組織為中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，例如腦組織。

520、201.如實施方案184-200中任一項所述的方法，其進一步包括進行驗血、成像測試(例如，pet掃描或pet掃描與生物標志物例如血清生物標志物染色的組合)、cns活檢樣品或水性腦脊液活檢。

521、202.如實施方案197-201中任一項所述的方法，其中測量所述抗體的水平在用所述抗體或所述aav顆粒治療之前、期間或之后進行。

522、203.如實施方案184-202中任一項所述的方法，其中所述受試者具有大于參考水平的抗體水平，所述參考水平例如未接受用所述抗體或所述aav顆粒的治療，例如未施用所述抗體或所述aav顆粒的受試者。

523、204.如實施方案184-203中任一項所述的方法，其進一步包括施用適用于治療或預(yù)防與tau表達相關(guān)的病癥、神經(jīng)病癥例如神經(jīng)退行性病癥的額外治療劑和/或療法。

524、205.如實施方案204所述的方法，其中所述額外治療劑和/或療法包括膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和/或加蘭他敏(galantamine))、n-甲基d-天冬氨酸(nmda)拮抗劑(例如美金剛(memantine))、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、多巴胺激動劑(例如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)和/或阿撲嗎啡(apomorphine))、mao?b抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)和/或沙芬酰胺(safinamide))、兒茶酚o-甲基轉(zhuǎn)移酶(comt)抑制劑(恩他卡朋(entacapone)、阿匹卡朋(opicapone)和/或托卡朋(tolcapone))、抗膽堿能藥(例如苯托品(benztropine)和/或三己芬迪(trihexyphenidyl))、金剛烷胺(amantadine)、卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、深部腦刺激(deep?brain?simulation，dbs)或其組合。

525、206.如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒，其用于制造藥物。

526、207.如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒，其用于治療與tau表達相關(guān)的疾病。

527、208.如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒，其用于治療神經(jīng)病癥例如神經(jīng)退行性病癥或外傷性腦損傷(tbi)。

528、209.如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒，其用于治療tau蛋白病。

529、210.有效量的如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒在制造藥物中的用途。

530、211.如實施方案1-117、125或126中任一項所述的抗體、如實施方案183所述的藥物組合物或如實施方案166-175中任一項所述的aav顆粒在制造用于治療與tau表達相關(guān)的疾病、神經(jīng)病癥例如神經(jīng)退行性病癥、tau蛋白病、輕度認知障礙或外傷性腦損傷(tbi)的藥物中的用途。

531、212.一種aav病毒基因組，其包含編碼結(jié)合至tau的抗體、其片段或變體的核苷酸序列，其中所述aav病毒基因組以5’至3’順序包含：

532、(i)5’腺相關(guān)(aav)itr，任選地其中所述5’aav?itr包含seq?id?no:1035的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

533、(ii)增強子，任選地其中所述增強子包含1050的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

534、(iii)啟動子(例如，cba啟動子或其變體)，任選地其中所述啟動子包含seq?idno:1042的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

535、(iv)內(nèi)含子，任選地其中所述內(nèi)含子包含seq?id?no:1067的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

536、(v)編碼第一信號序列的核苷酸序列，任選地其中：

537、(a)所述第一所編碼信號序列包含seq?id?no:1的氨基酸序列；相對于seq?id?no:1，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:1，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾，例如取代，例如保守取代的氨基酸序列；和/或

538、(b)編碼所述第一信號序列的核苷酸序列包含seq?id?no:1083的序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

539、(vi)編碼重鏈可變區(qū)的核苷酸序列，其中：

540、(a)所編碼重鏈可變區(qū)包含seq?id?no:21的氨基酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的氨基酸序列；和/或

541、(b)編碼所述重鏈可變區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:7的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

542、(v)編碼重鏈恒定區(qū)的核苷酸序列，任選地其中：

543、(a)所編碼重鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:16的氨基酸序列或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的氨基酸序列；和/或

544、(b)編碼所述重鏈恒定區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:805的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

545、(vi)第一接頭，任選地其中所述第一接頭包含seq?id?no:1724的核苷酸序列；相對于seq?id?no:1724的核苷酸序列，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；相對于seq?id?no:1724，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾，例如取代的核苷酸序列；

546、(vii)第二接頭，任選地其中所述第二接頭包含seq?id?no:1726的核苷酸序列；相對于seq?id?no:1726的核苷酸序列，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；相對于seq?id?no:1726，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾，例如取代的核苷酸序列；

547、(viii)編碼第二信號序列的核苷酸序列，任選地其中：

548、(a)所述第一所編碼信號序列包含seq?id?no:2的氨基酸序列；相對于seq?id?no:2，包含一個、兩個、三個但不超過四個不同氨基酸的氨基酸序列；或相對于seq?id?no:2，包含一個、兩個、三個但不超過四個修飾，例如取代，例如保守取代的氨基酸序列；和/或

549、(b)編碼所述第二信號序列的核苷酸序列包含seq?id?no:1085的序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

550、(ix)編碼輕鏈可變區(qū)的核苷酸序列，其中：

551、(a)所編碼輕鏈可變區(qū)包含seq?id?no:93的氨基酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的氨基酸序列；和/或

552、(b)編碼所述輕鏈可變區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:11的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

553、(x)編碼輕鏈恒定區(qū)的核苷酸序列，任選地其中：

554、(a)所編碼輕鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:18的氨基酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的氨基酸序列；和/或

555、(b)編碼所述輕鏈恒定區(qū)的核苷酸序列包含seq?id?no:17的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；

556、(xi)polya信號序列，任選地其中所述polya信號序列包含seq?id?no:1134的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列；和

557、(xii)3’aav?itr，任選地其中所述3’aav?itr包含seq?id?no:1037的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列。

558、213.一種aav病毒基因組，其包含seq?id?no:15的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列。

559、214.如實施方案139-164或212中任一項所述的病毒基因組，其包含seq?id?no:15的核苷酸序列，或與其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一的核苷酸序列。