本發(fā)明涉及用于預(yù)測(cè)磺酰脲類依賴性的組合物及磺酰脲類依賴性預(yù)測(cè)方法。

背景技術(shù)：

1、與有關(guān)糖尿病發(fā)病的敏感性相關(guān)的標(biāo)記物的研究相比，與糖尿病治療劑效果相關(guān)的標(biāo)記物的研究微乎其微。因此，不存在對(duì)于糖尿病治療劑使用具有臨床意義的基因標(biāo)記物的競(jìng)爭(zhēng)技術(shù)，也尚未具備醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)驗(yàn)以及基于患者臨床特征的處方。

2、當(dāng)前臨床上使用的糖尿病治療劑有9種系列的藥劑，包括韓國(guó)在內(nèi)，美國(guó)、歐洲的學(xué)會(huì)有推薦的處方方針(standards?of?medical?care?in?diabetes.diabetes?care?jan2022,韓國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療方針2021)，但該方針沒有基于對(duì)降血糖效果的預(yù)測(cè)，對(duì)預(yù)測(cè)也沒有幫助。

3、磺酰脲類(sulfonylureas)為歷史最為悠久的強(qiáng)力的降血糖劑，與其他系列的藥劑相比，不僅低血糖的風(fēng)險(xiǎn)高，隨著心血管保護(hù)功效得到驗(yàn)證的其他口服降血糖劑的開發(fā)，整體的處方優(yōu)先順位又隨之降低。然而，在一部分患者群體中確認(rèn)到，為了調(diào)節(jié)血糖，表現(xiàn)出大幅依賴磺酰脲類的傾向，在這些特定患者中，需要優(yōu)先使用磺酰脲類，但能夠預(yù)測(cè)的臨床特征或標(biāo)記物尚處于未知的狀況。

4、因此，需要用于糖尿病治療的磺酰脲類依賴性相關(guān)標(biāo)記物的發(fā)掘以及基于此的用于確認(rèn)是否對(duì)磺酰脲類具有敏感性的技術(shù)的開發(fā)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本發(fā)明通過發(fā)掘確定磺酰脲類依賴性的基因來提供用于預(yù)測(cè)磺酰脲類依賴性的組合物。

3、本發(fā)明提供一種提供用于預(yù)測(cè)磺酰脲類依賴性的信息的方法。

4、技術(shù)方案

5、1.一種用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的組合物，包含用于確認(rèn)如下變異的制劑：第一變異，選自由thada(thada犰狳重復(fù)序列(armadillo?repeat?containing))的grch37/hg19的2號(hào)染色體的第43801878位堿基的變異(a等位基因)、第43801909位堿基的變異(t等位基因)、第43776463位堿基的變異(c等位基因)、第43625187位堿基的變異(c等位基因)、第43520160位堿基的變異(c等位基因)及43805692位堿基的變異(g等位基因)組成的組中的至少一種；或者第二變異，降低thada蛋白的功能，等位基因頻率為5％以下。

6、2.在上述1的用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的組合物中，所述第二變異為錯(cuò)義(missense)突變、移碼突變(frameshift?mutation)、無義(nonsense)突變或剪接位點(diǎn)(splice?site)突變。

7、3.在上述1的用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的組合物中，所述制劑為與thada基因特異性結(jié)合的引物或探針。

8、4.在上述1的用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的組合物中，所述第二變異為選自由grch37/hg19的2號(hào)染色體的第43230964位堿基的變異(c等位基因)、第43231141位堿基的變異(a等位基因)、第43231295位堿基的變異(t等位基因)、第43231306位堿基的變異(a等位基因)、第43231306位堿基的變異(c等位基因)、第43231323位堿基的變異(t等位基因)、第43232797位堿基的變異(g等位基因)、第43232820位堿基的變異(a等位基因)、第43232850位堿基的變異(t等位基因)、第43232874位堿基的變異(c等位基因)、第43232880位堿基的變異(act變異為a等位基因)、第43279821位堿基的變異(a等位基因)、第43279824位堿基的變異(c等位基因)、第43279840位堿基的變異(t等位基因)、第43279855位堿基的變異(c等位基因)、第43279867位堿基的變異(g等位基因)、第43279875位堿基的變異(g等位基因)、第43286968位堿基的變異(t等位基因)、第43286970位堿基的變異(c等位基因)、第43286995位堿基的變異(a等位基因)、第43286998位堿基的變異(t等位基因)、第43287058位堿基的變異(c等位基因)、第43291749位堿基的變異(a等位基因)、第43292125位堿基的變異(g等位基因)、第43292130位堿基的變異(t等位基因)、第43292144位堿基的變異(t等位基因)、第43292201位堿基的變異(c等位基因)、第43292983位堿基的變異(a等位基因)、第43293195位堿基的變異(g等位基因)、第43320475位堿基的變異(g等位基因)、第43344122位堿基的變異(g等位基因)、第43344138位堿基的變異(a等位基因)、第43397971位堿基的變異(g等位基因)、第43397976位堿基的變異(c等位基因)、第43398003位堿基的變異(a等位基因)、第43398005位堿基的變異(t等位基因)、第43398030位堿基的變異(a等位基因)、第43398105位堿基的變異(c等位基因)、第43428128位堿基的變異(c等位基因)、第43428130位堿基的變異(a等位基因)、第43428131位堿基的變異(a等位基因)、第43428134位堿基的變異(c等位基因)、第43428194位堿基的變異(c等位基因)、第43430242位堿基的變異(a等位基因)、第43430259位堿基的變異(a等位基因)、第43430261位堿基的變異(c等位基因)、第43430265位堿基的變異(t等位基因)、第43430277位堿基的變異(a等位基因)、第43430288位堿基的變異(c等位基因)、第43485283位堿基的變異(c等位基因)、第43485286位堿基的變異(c等位基因)、第43485321位堿基的變異(t等位基因)、第43485322位堿基的變異(a等位基因)、第43498843位堿基的變異(a等位基因)、第43498867位堿基的變異(a等位基因)、第43498868位堿基的變異(a等位基因)、第43498876位堿基的變異(a等位基因)、第43498877位堿基的變異(g等位基因)、第43498912位堿基的變異(t等位基因)、第43498913位堿基的變異(a等位基因)、第43498915位堿基的變異(a等位基因)、第43498930位堿基的變異(a等位基因)、第43498937位堿基的變異(a等位基因)、第43498941位堿基的變異(at變異為a等位基因)、第43505722位堿基的變異(a等位基因)、第43508647位堿基的變異(a等位基因)、第43508653位堿基的變異(c等位基因)、第43508657位堿基的變異(c等位基因)、第43508676位堿基的變異(t等位基因)、第43508677位堿基的變異(c等位基因)、第43508683位堿基的變異(c等位基因)、第43508688位堿基的變異(t等位基因)、第43508710位堿基的變異(c等位基因)、第43508751位堿基的變異(a等位基因)、第43520160位堿基的變異(c等位基因)、第43527891位堿基的變異(c等位基因)、第43527894位堿基的變異(t等位基因)、第43527898位堿基的變異(a等位基因)、第43527934位堿基的變異(t等位基因)、第43527966位堿基的變異(g等位基因)、第43527970位堿基的變異(c等位基因)、第43541167位堿基的變異(t等位基因)、第43541237位堿基的變異(a等位基因)、第43541254位堿基的變異(c等位基因)、第43541296位堿基的變異(t等位基因)、第43541298位堿基的變異(cat變異為c等位基因)、第43549266位堿基的變異(c等位基因)、第43549356位堿基的變異(t等位基因)、第43549363位堿基的變異(t等位基因)、第43551812位堿基的變異(g等位基因)、第43551815位堿基的變異(t等位基因)、第43551906位堿基的變異(t等位基因)、第43552202位堿基的變異(t等位基因)、第43552203位堿基的變異(g等位基因)、第43552203位堿基的變異(g等位基因)、第43552246位堿基的變異(t等位基因)、第43552255位堿基的變異(g等位基因)、第43552256位堿基的變異(c等位基因)、第43552279位堿基的變異(g等位基因)、第43552285位堿基的變異(a等位基因)、第43552311位堿基的變異(g等位基因)、第43552312位堿基的變異(g等位基因)、第43552316位堿基的變異(a等位基因)、第43556356位堿基的變異(c等位基因)、第43556467位堿基的變異(g等位基因)、第43556467位堿基的變異(t等位基因)、第43556495位堿基的變異(a等位基因)、第43556522位堿基的變異(t等位基因)、第43560299位堿基的變異(a等位基因)、第43560334位堿基的變異(c等位基因)、第43560359位堿基的變異(a等位基因)、第43566712位堿基的變異(c等位基因)、第43566745位堿基的變異(a等位基因)、第43566760位堿基的變異(a等位基因)、第43566766位堿基的變異(t等位基因)、第43566785位堿基的變異(t等位基因)、第43566791位堿基的變異(g等位基因)、第43566808位堿基的變異(a等位基因)、第43570390位堿基的變異(c等位基因)、第43570392位堿基的變異(c等位基因)、第43570471位堿基的變異(g等位基因)、第43570490位堿基的變異(g等位基因)、第43571736位堿基的變異(a等位基因)、第43571736位堿基的變異(g變異為gca等位基因)、第43571742位堿基的變異(t等位基因)、第43571757位堿基的變異(c等位基因)、第43571759位堿基的變異(t等位基因)、第43571760位堿基的變異(c等位基因)、第43571762位堿基的變異(c等位基因)、第43571766位堿基的變異(g等位基因)、第43571775位堿基的變異(g等位基因)、第43571804位堿基的變異(a等位基因)、第43571822位堿基的變異(t等位基因)、第43571858位堿基的變異(t等位基因)、第43572900位堿基的變異(t等位基因)、第43572911位堿基的變異(a等位基因)、第43572949位堿基的變異(g等位基因)、第43574347位堿基的變異(a等位基因)、第43574378位堿基的變異(c等位基因)、第43574429位堿基的變異(c等位基因)、第43574432位堿基的變異(t等位基因)、第43574440位堿基的變異(a等位基因)、第43574473位堿基的變異(t等位基因)、第43574474位堿基的變異(c等位基因)、第43574477位堿基的變異(a等位基因)、第43574551位堿基的變異(g等位基因)、第43574606位堿基的變異(g等位基因)、第43574690位堿基的變異(g等位基因)、第43574693位堿基的變異(a等位基因)、第43574714位堿基的變異(a等位基因)、第43574729位堿基的變異(a等位基因)、第43574745位堿基的變異(g等位基因)、第43574800位堿基的變異(c等位基因)、第43574824位堿基的變異(g等位基因)、第43574838位堿基的變異(t等位基因)、第43574849位堿基的變異(t等位基因)、第43574860位堿基的變異(c等位基因)、第43574861位堿基的變異(a等位基因)、第43574875位堿基的變異(c等位基因)、第43574878位堿基的變異(g等位基因)、第43574881位堿基的變異(c等位基因)、第43574882位堿基的變異(g等位基因)、第43574901位堿基的變異(c等位基因)、第43574929位堿基的變異(a等位基因)、第43574962位堿基的變異(g等位基因)、第43575013位堿基的變異(a等位基因)、第43575019位堿基的變異(c等位基因)、第43575025位堿基的變異(at變異為a等位基因)、第43577064位堿基的變異(c等位基因)、第43577122位堿基的變異(cct變異為c等位基因)、第43577151位堿基的變異(c等位基因)、第43577166位堿基的變異(t等位基因)、第43578565位堿基的變異(g等位基因)、第43578577位堿基的變異(t等位基因)、第43578583位堿基的變異(t等位基因)、第43581834位堿基的變異(a等位基因)、第43586411位堿基的變異(t等位基因)、第43586884位堿基的變異(c等位基因)、第43586893位堿基的變異(c等位基因)、第43586897位堿基的變異(g等位基因)、第43586909位堿基的變異(c等位基因)、第43586941位堿基的變異(c等位基因)、第43586965位堿基的變異(g等位基因)、第43590824位堿基的變異(g等位基因)、第43590888位堿基的變異(g等位基因)、第43590947位堿基的變異(c等位基因)、第43590951位堿基的變異(caatctat變異為c等位基因)、第43591954位堿基的變異(c等位基因)、第43591986位堿基的變異(a等位基因)、第43591998位堿基的變異(a等位基因)、第43592040位堿基的變異(t等位基因)、第43592328位堿基的變異(g等位基因)、第43592335位堿基的變異(t等位基因)、第43592390位堿基的變異(t等位基因)、第43625187位堿基的變異(c等位基因)、第43625278位堿基的變異(a等位基因)及第43818077位堿基的變異(c等位基因)組成的組中的一種以上變異。

9、5.一種提供用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的信息的方法，包括在從個(gè)體分離的生物樣品中確認(rèn)如下變異的步驟：第一變異，選自由thada的grch37/hg19的2號(hào)染色體的第43801878位堿基的變異(a等位基因)、第43801909位堿基的變異(t等位基因)、第43776463位堿基的變異(c等位基因)、第43625187位堿基的變異(c等位基因)、第43520160位堿基的變異(c等位基因)及43805692位堿基的變異(g等位基因)組成的組中的至少一種；或者第二變異，降低thada蛋白的功能，等位基因頻率為5％以下。

10、6.在上述5的提供用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的信息的方法中，所述第二變異為錯(cuò)義突變、移碼突變、無義突變或剪接位點(diǎn)突變。

11、7.在上述5的提供用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的信息的方法中，所述制劑為與thada基因特異性結(jié)合的引物或探針。

12、8.在上述5的提供用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的信息的方法中，所述第二變異為選自由grch37/hg19的2號(hào)染色體的第43230964位堿基的變異(c等位基因)、第43231141位堿基的變異(a等位基因)、第43231295位堿基的變異(t等位基因)、第43231306位堿基的變異(a等位基因)、第43231306位堿基的變異(c等位基因)、第43231323位堿基的變異(t等位基因)、第43232797位堿基的變異(g等位基因)、第43232820位堿基的變異(a等位基因)、第43232850位堿基的變異(t等位基因)、第43232874位堿基的變異(c等位基因)、第43232880位堿基的變異(act變異為a等位基因)、第43279821位堿基的變異(a等位基因)、第43279824位堿基的變異(c等位基因)、第43279840位堿基的變異(t等位基因)、第43279855位堿基的變異(c等位基因)、第43279867位堿基的變異(g等位基因)、第43279875位堿基的變異(g等位基因)、第43286968位堿基的變異(t等位基因)、第43286970位堿基的變異(c等位基因)、第43286995位堿基的變異(a等位基因)、第43286998位堿基的變異(t等位基因)、第43287058位堿基的變異(c等位基因)、第43291749位堿基的變異(a等位基因)、第43292125位堿基的變異(g等位基因)、第43292130位堿基的變異(t等位基因)、第43292144位堿基的變異(t等位基因)、第43292201位堿基的變異(c等位基因)、第43292983位堿基的變異(a等位基因)、第43293195位堿基的變異(g等位基因)、第43320475位堿基的變異(g等位基因)、第43344122位堿基的變異(g等位基因)、第43344138位堿基的變異(a等位基因)、第43397971位堿基的變異(g等位基因)、第43397976位堿基的變異(c等位基因)、第43398003位堿基的變異(a等位基因)、第43398005位堿基的變異(t等位基因)、第43398030位堿基的變異(a等位基因)、第43398105位堿基的變異(c等位基因)、第43428128位堿基的變異(c等位基因)、第43428130位堿基的變異(a等位基因)、第43428131位堿基的變異(a等位基因)、第43428134位堿基的變異(c等位基因)、第43428194位堿基的變異(c等位基因)、第43430242位堿基的變異(a等位基因)、第43430259位堿基的變異(a等位基因)、第43430261位堿基的變異(c等位基因)、第43430265位堿基的變異(t等位基因)、第43430277位堿基的變異(a等位基因)、第43430288位堿基的變異(c等位基因)、第43485283位堿基的變異(c等位基因)、第43485286位堿基的變異(c等位基因)、第43485321位堿基的變異(t等位基因)、第43485322位堿基的變異(a等位基因)、第43498843位堿基的變異(a等位基因)、第43498867位堿基的變異(a等位基因)、第43498868位堿基的變異(a等位基因)、第43498876位堿基的變異(a等位基因)、第43498877位堿基的變異(g等位基因)、第43498912位堿基的變異(t等位基因)、第43498913位堿基的變異(a等位基因)、第43498915位堿基的變異(a等位基因)、第43498930位堿基的變異(a等位基因)、第43498937位堿基的變異(a等位基因)、第43498941位堿基的變異(at變異為a等位基因)、第43505722位堿基的變異(a等位基因)、第43508647位堿基的變異(a等位基因)、第43508653位堿基的變異(c等位基因)、第43508657位堿基的變異(c等位基因)、第43508676位堿基的變異(t等位基因)、第43508677位堿基的變異(c等位基因)、第43508683位堿基的變異(c等位基因)、第43508688位堿基的變異(t等位基因)、第43508710位堿基的變異(c等位基因)、第43508751位堿基的變異(a等位基因)、第43520160位堿基的變異(c等位基因)、第43527891位堿基的變異(c等位基因)、第43527894位堿基的變異(t等位基因)、第43527898位堿基的變異(a等位基因)、第43527934位堿基的變異(t等位基因)、第43527966位堿基的變異(g等位基因)、第43527970位堿基的變異(c等位基因)、第43541167位堿基的變異(t等位基因)、第43541237位堿基的變異(a等位基因)、第43541254位堿基的變異(c等位基因)、第43541296位堿基的變異(t等位基因)、第43541298位堿基的變異(cat變異為c等位基因)、第43549266位堿基的變異(c等位基因)、第43549356位堿基的變異(t等位基因)、第43549363位堿基的變異(t等位基因)、第43551812位堿基的變異(g等位基因)、第43551815位堿基的變異(t等位基因)、第43551906位堿基的變異(t等位基因)、第43552202位堿基的變異(t等位基因)、第43552203位堿基的變異(g等位基因)、第43552203位堿基的變異(g等位基因)、第43552246位堿基的變異(t等位基因)、第43552255位堿基的變異(g等位基因)、第43552256位堿基的變異(c等位基因)、第43552279位堿基的變異(g等位基因)、第43552285位堿基的變異(a等位基因)、第43552311位堿基的變異(g等位基因)、第43552312位堿基的變異(g等位基因)、第43552316位堿基的變異(a等位基因)、第43556356位堿基的變異(c等位基因)、第43556467位堿基的變異(g等位基因)、第43556467位堿基的變異(t等位基因)、第43556495位堿基的變異(a等位基因)、第43556522位堿基的變異(t等位基因)、第43560299位堿基的變異(a等位基因)、第43560334位堿基的變異(c等位基因)、第43560359位堿基的變異(a等位基因)、第43566712位堿基的變異(c等位基因)、第43566745位堿基的變異(a等位基因)、第43566760位堿基的變異(a等位基因)、第43566766位堿基的變異(t等位基因)、第43566785位堿基的變異(t等位基因)、第43566791位堿基的變異(g等位基因)、第43566808位堿基的變異(a等位基因)、第43570390位堿基的變異(c等位基因)、第43570392位堿基的變異(c等位基因)、第43570471位堿基的變異(g等位基因)、第43570490位堿基的變異(g等位基因)、第43571736位堿基的變異(a等位基因)、第43571736位堿基的變異(g變異為gca等位基因)、第43571742位堿基的變異(t等位基因)、第43571757位堿基的變異(c等位基因)、第43571759位堿基的變異(t等位基因)、第43571760位堿基的變異(c等位基因)、第43571762位堿基的變異(c等位基因)、第43571766位堿基的變異(g等位基因)、第43571775位堿基的變異(g等位基因)、第43571804位堿基的變異(a等位基因)、第43571822位堿基的變異(t等位基因)、第43571858位堿基的變異(t等位基因)、第43572900位堿基的變異(t等位基因)、第43572911位堿基的變異(a等位基因)、第43572949位堿基的變異(g等位基因)、第43574347位堿基的變異(a等位基因)、第43574378位堿基的變異(c等位基因)、第43574429位堿基的變異(c等位基因)、第43574432位堿基的變異(t等位基因)、第43574440位堿基的變異(a等位基因)、第43574473位堿基的變異(t等位基因)、第43574474位堿基的變異(c等位基因)、第43574477位堿基的變異(a等位基因)、第43574551位堿基的變異(g等位基因)、第43574606位堿基的變異(g等位基因)、第43574690位堿基的變異(g等位基因)、第43574693位堿基的變異(a等位基因)、第43574714位堿基的變異(a等位基因)、第43574729位堿基的變異(a等位基因)、第43574745位堿基的變異(g等位基因)、第43574800位堿基的變異(c等位基因)、第43574824位堿基的變異(g等位基因)、第43574838位堿基的變異(t等位基因)、第43574849位堿基的變異(t等位基因)、第43574860位堿基的變異(c等位基因)、第43574861位堿基的變異(a等位基因)、第43574875位堿基的變異(c等位基因)、第43574878位堿基的變異(g等位基因)、第43574881位堿基的變異(c等位基因)、第43574882位堿基的變異(g等位基因)、第43574901位堿基的變異(c等位基因)、第43574929位堿基的變異(a等位基因)、第43574962位堿基的變異(g等位基因)、第43575013位堿基的變異(a等位基因)、第43575019位堿基的變異(c等位基因)、第43575025位堿基的變異(at變異為a等位基因)、第43577064位堿基的變異(c等位基因)、第43577122位堿基的變異(cct變異為c等位基因)、第43577151位堿基的變異(c等位基因)、第43577166位堿基的變異(t等位基因)、第43578565位堿基的變異(g等位基因)、第43578577位堿基的變異(t等位基因)、第43578583位堿基的變異(t等位基因)、第43581834位堿基的變異(a等位基因)、第43586411位堿基的變異(t等位基因)、第43586884位堿基的變異(c等位基因)、第43586893位堿基的變異(c等位基因)、第43586897位堿基的變異(g等位基因)、第43586909位堿基的變異(c等位基因)、第43586941位堿基的變異(c等位基因)、第43586965位堿基的變異(g等位基因)、第43590824位堿基的變異(g等位基因)、第43590888位堿基的變異(g等位基因)、第43590947位堿基的變異(c等位基因)、第43590951位堿基的變異(caatctat變異為c等位基因)、第43591954位堿基的變異(c等位基因)、第43591986位堿基的變異(a等位基因)、第43591998位堿基的變異(a等位基因)、第43592040位堿基的變異(t等位基因)、第43592328位堿基的變異(g等位基因)、第43592335位堿基的變異(t等位基因)、第43592390位堿基的變異(t等位基因)、第43625187位堿基的變異(c等位基因)、第43625278位堿基的變異(a等位基因)及第43818077位堿基的變異(c等位基因)組成的組中的一種以上變異。

13、9.在上述5的提供用于預(yù)測(cè)糖尿病患者的磺酰脲類依賴性的信息的方法中，還包括提供具有所述第一變異或第二變異的個(gè)體具有磺酰脲類依賴性的信息的步驟。

14、發(fā)明的效果

15、使用本發(fā)明的thada作為標(biāo)記物，可以預(yù)測(cè)是否為磺酰脲類的降血糖效果卓越的患者，提供用于此的信息。