本揭示內(nèi)容涉及一種藥學(xué)組成物，其包括抑制yes相關(guān)蛋白(yap)-轉(zhuǎn)錄增強子相關(guān)區(qū)域(tead)結(jié)合的雜雙環(huán)化合物。本揭示內(nèi)容的化合物可直接抑制在癌癥發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的hippo路徑中的yap-tead結(jié)合。

背景技術(shù)：

1、hippo信號傳導(dǎo)級聯(lián)系癌癥生物發(fā)生及腫瘤維持的重要路徑。yap及taz系hippo路徑網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄共活化因子且調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞雕亡。hippo信號傳導(dǎo)路徑的不活化促進yap/taz易位至核，在核中，yap/taz與轉(zhuǎn)錄增強子相關(guān)區(qū)域(tead)轉(zhuǎn)錄因子交互作用，共活化目標(biāo)基因的表現(xiàn)且促進細(xì)胞增殖。tead調(diào)控與瘤形成密切相關(guān)的目標(biāo)基因，諸如結(jié)締組織生長因子(ctgf)及cyr61、axl受體酪胺酸激酶及myc。另外，發(fā)現(xiàn)tead過度表現(xiàn)于乳癌干細(xì)胞及乳癌、卵巢癌、生殖細(xì)胞腫瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤及胃癌中。yap及taz的過度活化和/或hippo路徑網(wǎng)絡(luò)中之一或多個成元的突變與多種癌癥有關(guān)。另外，近期研究已報導(dǎo)，對egfr酪胺酸激酶抑制劑(諸如tarceva(厄洛替尼(erlotinib))、iressa(吉非替尼(gefitinib))或tagrisso(奧希替尼(osimertinib)))的抗藥性以及上皮-間葉轉(zhuǎn)變(emt)表型變化與yap過度表現(xiàn)或yap擴增有關(guān)。

2、本發(fā)明人已開發(fā)出一種用于抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環(huán)化合物，由此完成本揭示內(nèi)容。

3、[現(xiàn)有技術(shù)文件]

4、[專利文件]

5、(專利文件1)國際公開案第wo2019040380號

6、(專利文件2)國際公開案第wo2020243415號

7、[非專利文件]

8、(非專利文件1)semin.cancer?biol.2022,85,33

9、(非專利文件2)nat.rev.drug?discov.2014,13(1),63

10、(非專利文件3)cancer?res.2011,71(3),873

11、(非專利文件4)j.cell?mol.med.2017,21(11),2663

12、(非專利文件5)cancer?cell?2020,37,104

13、(非專利文件6)cells?2021,10,2715

14、(非專利文件7)genes?cancer?2017,8(3-4),497

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、[技術(shù)問題]

2、本揭示內(nèi)容的目標(biāo)提供一種新穎雜雙環(huán)化合物，其對在癌癥發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的hippo路徑中的yap-tead結(jié)合具有極佳的抑制活性。

3、本揭示內(nèi)容的另一目標(biāo)提供一種藥學(xué)組成物，其用于治療或預(yù)防由hippo信號傳導(dǎo)路徑調(diào)節(jié)異常引起的相關(guān)疾病，具體而言，由tead活化引起的相關(guān)疾病，該藥學(xué)組成物包括該化合物作為活性成分。

4、本申請案的其他目標(biāo)及優(yōu)勢自以下詳細(xì)描述以及隨附申請權(quán)利要求將變得顯而易見。本說明書中未描述的內(nèi)容因其可被本申請案或類似技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人元充分識別及推斷而省去。

5、[技術(shù)解決方案]

6、根據(jù)本揭示內(nèi)容的一實施例，提供一種選自下式1化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。

7、式1

8、

9、根據(jù)本揭示內(nèi)容的一實施例，提供一種藥學(xué)組成物，其用于治療或預(yù)防由hippo信號傳導(dǎo)路徑調(diào)節(jié)異常引起、具體而言由tead活化引起的相關(guān)疾病，該藥學(xué)組成物包括選自式1化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的化合物作為活性成分。

10、[有利效應(yīng)]

11、根據(jù)本揭示內(nèi)容的具有式1結(jié)構(gòu)的新穎雜雙環(huán)化合物因針對yap-tead結(jié)合的極佳抑制活性而可對與癌癥發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的hippo路徑相關(guān)的疾病有作用，且因此可有效地用作治療劑。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，其選自下式1化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物，以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中為c3-6環(huán)烷基、c6-10芳基、c2-6雜環(huán)烷基、c1-10雜芳基、或c6-14稠合雜芳基，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中為苯基、吡啶基、吡基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、或唑基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中為苯基或吡啶基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1為氫、鹵素或氰基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r2各自獨立地為氫或鹵素。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r5為氫。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r6各自獨立地為氫或鹵素。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中l(wèi)1為單鍵；且

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下文所示的化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物，以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽：

12.一種藥學(xué)組成物，其用于治療或預(yù)防由轉(zhuǎn)錄增強子相關(guān)區(qū)域(tead)活化引起的相關(guān)疾病，所述藥學(xué)組成物包含如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物作為活性成分，所述化合物選自化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥學(xué)組成物，其中所述組成物具有抑制yes相關(guān)蛋白(yap)-轉(zhuǎn)錄增強子相關(guān)區(qū)域(tead)結(jié)合的活性。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥學(xué)組成物，其中所述組成物用于治療可通過所述組成物的針對yap-tead結(jié)合的抑制活性來治愈的癌癥或腫瘤。

技術(shù)總結(jié)
提供一種選自式1化合物、其鏡像異構(gòu)體、非鏡像異構(gòu)體、溶劑合物及水合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的化合物、其制造方法及其用途。

技術(shù)研發(fā)人員：金民廷,金知淑,文熙善,徐貴賢,安永吉,尹智希,丁承賢,韓善英
受保護的技術(shù)使用者：韓美藥品株式會社
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15