本公開涉及免疫治療劑領域，尤其涉及包含抗cmet抗體和澳瑞他汀(auristatin)類似物的抗體-藥物綴合物和其在療法中的用途。

背景技術：

1、c-met(又稱肝細胞生長因子受體(hgfr))是由met原癌基因編碼的受體酪氨酸激酶。c-met在癌癥中經常過度表達，并且c-met信號傳導的活化與藥物抗性和致癌、侵襲和轉移過程有關(gherardi等人，2012，nat?rev?cancer，12：89-103)。因此，破壞met信號傳導被認為是一種有前景的癌癥治療方法。正在探索靶向c-met的各種治療策略，包括met激酶抑制劑、hgf抑制劑以及結合c-met的抗體和抗體-藥物綴合物(adc)。

2、幾種靶向c-met的adc正在開發(fā)中，包括維汀-特立妥珠單抗(telisotuzumabvedotin)(以前稱為abbv-399)(abbvie?inc.)、byon3521(byondis?b.v.)、rc108(remegenco.,ltd)和regn5093-m114(re?generon?pharmaceuticals)。其中，包含綴合至單甲基澳瑞他汀e(mm?ae)的抗cmet抗體特立妥珠單抗(參見美國專利號8,545,839)的維汀-特立妥珠單抗是最先進的，并且目前處于iii期臨床試驗中。據報道，在ii期試驗中，維汀-特立妥珠單抗在cmet陽性非小細胞肺癌(nsc?lc)中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，其中65％的患者報告>3級的治療出現(xiàn)的不良事件(camidge等人，2021年，clin?cancer?res，27(21):5781-5792)。

3、提供該背景信息的目的是使申請人相信的已知信息與本公開可能相關。不一定旨在承認，也不應該解釋為，任何前述信息構成了針對所要求保護的發(fā)明的現(xiàn)有技術。

技術實現(xiàn)思路

1、本文描述了靶向c-met的抗體-藥物綴合物(adc)和在療法中使用這些adc的方法。本公開的一個方面涉及具有式i的抗體-藥物綴合物：

2、a-(l-(d)n)p??(i)

3、其中：

4、a是包含抗原結合結構域和免疫球蛋白(ig)鉸鏈區(qū)的抗體構建體，所述抗原結合結構域特異性結合c-met且包含seq?id?no:1中所示的vh結構域序列的重鏈cdr序列(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和seq?id?no:2中所示的vl結構域序列的輕鏈cdr序列(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，并且所述ig鉸鏈區(qū)包含具有天然igg1、igg2或igg4上鉸鏈序列的氨基酸序列的上鉸鏈序列；

5、l是可裂解的接頭；

6、d是：

7、

8、其中*是與l的連接點，

9、n介于1和4之間，并且

10、p介于1和8之間。

11、在某些實施方案中，抗體-藥物綴合物具有以下結構：

12、adc?002

13、

14、其中a是特異性結合c-met的抗體構建體，并且p是6，或

15、adc?004

16、

17、其中a是特異性結合c-met的所述抗體構建體，并且p是2。

18、本公開的另一個方面涉及抗體構建體，其包含：

19、抗原結合結構域，其包含vl結構域和vh結構域，以及任選的ch1結構域和cl結構域，其中所述抗原結合結構域特異性結合c-met；

20、fc區(qū)，其包含具有兩個ch2結構域序列的ch2結構域和具有兩個ch3結構域序列的ch3結構域，

21、其中所述抗原結合結構域包含seq?id?no:1所示的所述vh結構域序列的重鏈cdr序列(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，以及seq?id?no:2所示的所述vl結構域序列的輕鏈cdr序列(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，并且

22、其中所述抗體構建體包含一個或多個半胱氨酸插入突變，所述突變獨立地選自：

23、(a)在所述vl結構域中的位置40和41之間插入的半胱氨酸殘基；

24、(b)在所述cl結構域中的位置126和127之間插入的半胱氨酸殘基；

25、(c)在所述vh結構域中的位置9和10之間插入的半胱氨酸殘基；

26、(d)在ch2結構域序列中的位置237和238之間插入的半胱氨酸殘基，以及

27、(e)在ch2結構域序列中的位置299和300之間插入的半胱氨酸殘基，

28、其中所述vl、cl和vh結構域中的氨基酸的編號是kabat編號，而所述ch2結構域中的氨基酸的編號是eu編號。

29、本公開的另一個方面涉及包含如本文所述的一個或多個半胱氨酸插入突變的抗體構建體制備抗體藥物綴合物的用途。

30、本公開的另一個方面涉及抗體-藥物綴合物，其包含通過接頭綴合至細胞毒素的抗體構建體，所述抗體構建體具有如本文所述的一個或多個半胱氨酸插入突變。

31、在某些實施方案中，包含通過接頭綴合至細胞毒素的具有一個或多個半胱氨酸插入突變的抗體構建體的抗體-藥物綴合物具有式i：

32、a-(l-(d)n)p???(i)

33、其中：

34、a是抗體構建體；

35、l是可裂解的接頭；

36、d是：

37、

38、其中*是與l的連接點，

39、n介于1和4之間，并且

40、p介于1和8之間，并且

41、其中每個l綴合至插入的半胱氨酸殘基的巰基基團。

42、本公開的另一個方面涉及具有以下的結構的抗體-藥物綴合物：

43、adc?004

44、

45、其中p是2，并且a是抗體構建體，其包含：

46、抗原結合結構域，其包含vl結構域和vh結構域，以及任選的ch1結構域和cl結構域，其中所述抗原結合結構域特異性結合c-met；

47、fc區(qū)，其包含具有兩個ch2結構域序列的ch2結構域和具有兩個ch3結構域序列的ch3結構域，

48、其中所述抗原結合結構域包含seq?id?no:1所示的所述vh結構域序列的重鏈cdr序列(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，以及seq?id?no:2所示的所述vl結構域序列的輕鏈cdr序列(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，并且

49、其中所述抗體構建體包含在每個ch2結構域序列中的位置299和300之間插入的半胱氨酸殘基，并且

50、其中所述抗體構建體是包含兩個抗原結合結構域的二價抗體，每個抗原結合結構域特異性結合c-met。

51、本公開的另一個方面涉及多核苷酸或多核苷酸組，其編碼如本文所述的包含一個或多個半胱氨酸插入突變的抗體構建體。

52、本公開的另一個方面涉及包含多核苷酸或多核苷酸組的載體或載體組，所述多核苷酸或多核苷酸組編碼如本文所述的包含一個或多個半胱氨酸插入突變的抗體構建體。

53、本公開的另一個方面涉及包含載體或載體組的宿主細胞，所述載體或載體組包含多核苷酸或多核苷酸組，所述多核苷酸或多核苷酸組編碼如本文所述的包含一個或多個半胱氨酸插入突變的抗體構建體。

54、本公開的另一方面涉及藥物組合物，其包含如本文所述的抗體-藥物綴合物和藥學上可接受的載劑或稀釋劑。

55、本公開的另一方面涉及治療受試者的癌癥的方法，其包括向受試者施用有效量的如本文所述的抗體-藥物綴合物。

56、本公開的另一個方面涉及如本文所述的抗體-藥物綴合物，其用于療法中，例如用于有需要的受試者的癌癥的治療中。

57、本公開的另一方面涉及如本文所述的抗體-藥物綴合物在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。

58、本公開的另一個方面涉及選自以下的多價藥物-接頭：

59、藥物-接頭003

60、

61、藥物-接頭004

62、

63、藥物-接頭005

64、

65、藥物-接頭006

66、

67、藥物-接頭007

68、

69、藥物-接頭008

70、