本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其不對(duì)稱合成方法。

背景技術(shù)：

1、不對(duì)稱催化合成是有機(jī)合成的前沿領(lǐng)域，在藥物研發(fā)、手性化學(xué)品制備和手性材料合成等領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中，新型手性催化劑與手性配體的設(shè)計(jì)與開發(fā)是不對(duì)稱催化研究的核心。螺環(huán)結(jié)構(gòu)的引入，極大的豐富了手性催化劑和手性配體的多樣性，并成功應(yīng)用于不對(duì)稱催化氫化、不對(duì)稱碳碳鍵形成或碳雜鍵形成等不對(duì)稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)中,合成了眾多富有價(jià)值的手性產(chǎn)品。然而，螺環(huán)結(jié)構(gòu)的固有剛性也限制了相應(yīng)手性催化劑的適用范圍，結(jié)構(gòu)多樣性螺環(huán)結(jié)構(gòu)的開發(fā)是解決該問題的關(guān)鍵。螺二氫萉是一類重要的新型螺環(huán)結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)(j.am.chem.soc.2021,143,12445)報(bào)道了手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱合成方法(e)，其衍生的手性催化劑和手性配體展現(xiàn)出優(yōu)秀的反應(yīng)活性和手性誘導(dǎo)能力。然而，目前對(duì)于新型螺二氫萉結(jié)構(gòu)的開發(fā)仍十分有限。

2、

3、本發(fā)明開發(fā)了兩種在3,3,位含有不同芳基取代基的新型螺二氫萉結(jié)構(gòu)，發(fā)展了其不對(duì)稱合成方法及不對(duì)稱催化合成應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的

2、本發(fā)明提供了兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其不對(duì)稱合成方法與應(yīng)用。

3、技術(shù)方案

4、為達(dá)到以上技術(shù)目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

5、兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物，其特征在于，為如下a的化合物或?qū)τ丑w或消旋體、b的化合物或?qū)τ丑w或消旋體

6、

7、其中ar為苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3.5-二叔丁基苯基

8、兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，

9、

10、包含以下步驟：

11、步驟(1)：丙酮在堿性條件下與不同芳香取代醛發(fā)生縮合反應(yīng)，生成i；

12、步驟(2)：在手性銠催化劑的催化下，化合物i與芳基硼試劑ii發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)，生成中間體iii，經(jīng)分離純化；在加入三氟化硼乙醚和磷酸鉀時(shí)，中間體iii發(fā)生分子內(nèi)的傅克反應(yīng)制備得到如化合物iv；加三氟化硼乙醚和三氟乙酸，生成化合物v；只加三氟化硼乙醚化合物iv和v的混合物；

13、其中：

14、步驟(1)中：反應(yīng)溶劑選自無機(jī)堿水溶液，為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鉀；優(yōu)選的，無機(jī)堿的加入量為不同芳香取代醛的2當(dāng)量；其中，不同芳香取代醛和丙酮摩爾比為2～5：1，優(yōu)選2：1；反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選15～25℃；反應(yīng)時(shí)間為6-12h，優(yōu)選8-12h。

15、進(jìn)一步地，化合物i具有如下結(jié)構(gòu)：

16、

17、步驟(2)中：

18、所述的手性銠催化劑選結(jié)構(gòu)通式為[rhcl(l)x]2(x＝1/2)，其中手性配體l選自手性雙烯配體、手性雜原子配體和手性雜原子烯烴配體等；

19、進(jìn)一步地，手性配體選自以下結(jié)構(gòu)：

20、

21、

22、進(jìn)一步地，手性配體為l：ar＝2-naphthy.

23、步驟(2)反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙醇、甲苯和水中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑；優(yōu)選的，0.1mmol化合物i加入0.5～2ml反應(yīng)溶劑，更優(yōu)選加入1～1.5ml；

24、化合物i、芳基硼試劑ii和手性銠催化劑的摩爾比為1：1～5：0.005～0.05，化合物i轉(zhuǎn)化為芳基硼試劑ii的反應(yīng)溫度為40～100℃，反應(yīng)時(shí)間為10～16h。

25、步驟(2)中化合物iii轉(zhuǎn)化為ⅳ時(shí)，所加三氟化硼乙醚為5-10摩爾當(dāng)量和磷酸鉀為1-2摩爾當(dāng)量。

26、步驟(2)中化合物iii轉(zhuǎn)化為v時(shí)，所加三氟化硼乙醚為5-10摩爾當(dāng)量和三氟乙酸為摩爾4-5當(dāng)量。

27、有益效果

28、1、本發(fā)明生成了全新結(jié)構(gòu)的化合物iv和v，其未見文獻(xiàn)報(bào)道，屬于全新的化合物。進(jìn)一步發(fā)明人發(fā)現(xiàn)依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(j.am.chem.soc.2021,143,12445)3,3,位芳基取代基存在，即存在空間位阻，按其方法難以形成本發(fā)明所述的化合物；

29、借鑒申請(qǐng)人發(fā)表的文章(https://doi.org/10.1002/anie.201812266)及申請(qǐng)的專利cn?109400445a公開了3,3'-二芳基取代的手性螺環(huán)二酚類化合物的不對(duì)稱合成方法，發(fā)明人創(chuàng)造性采用與之相同的手性銠催化劑應(yīng)用于本發(fā)明，需要說明的是兩者區(qū)別之處在于本發(fā)明包含萘結(jié)構(gòu)，而該專利公開是酚結(jié)構(gòu)，即本發(fā)明為螺二氫萉類結(jié)構(gòu)，而公開專利是螺環(huán)二酚類結(jié)構(gòu)，分別屬于不同類型化合物。進(jìn)一步而言，在實(shí)施例2中采用手性銠催化劑產(chǎn)生中間體iii；進(jìn)一步，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)：在加入三氟化硼乙醚和磷酸鉀時(shí)，中間體iii發(fā)生分子內(nèi)的傅克反應(yīng)制備得到化合物iv；加三氟化硼乙醚和三氟乙酸，生成化合物v；只加三氟化硼乙醚或加入三氟化硼乙醚與其他堿類得到化合物iv和v的混合物，即發(fā)明人發(fā)現(xiàn)定向生成iv或v的方法。

30、2、本發(fā)明涉及的是全新結(jié)構(gòu)的化合物，并首次通過手性銠催化的不對(duì)稱合成方法實(shí)現(xiàn)了兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)衍生物的對(duì)映選擇性合成，該方法具有收率高和對(duì)映選擇性好(ee值>99％)等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物或?qū)τ丑w或消旋體及結(jié)構(gòu)式如b所示的化合物或?qū)τ丑w或消旋體

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物，其特征在于，ar為苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基或3.5-二叔丁基苯基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，采用下述合成路線：

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟(1)中堿性條件為無機(jī)堿水溶液，所述的無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液中的一種或幾種；無機(jī)堿水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30～60％；芳基硼試劑ii、丙酮和無機(jī)堿的摩爾比為2～5：1：3～5；步驟(1)反應(yīng)溫度為0～50℃；反應(yīng)時(shí)間為6～12h；所述的i試劑為如下結(jié)構(gòu)中的任意一個(gè)：

5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟(2)在制備芳基硼試劑ii是所用溶劑為四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺和水中的一種或幾種；化合物i、芳基硼試劑ii和手性銠催化劑的摩爾比為1：1～5：0.005～0.05，化合物i轉(zhuǎn)化為芳基硼試劑ii的反應(yīng)溫度為40～100℃，反應(yīng)時(shí)間為10～16h。

6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟(2)中化合物iii轉(zhuǎn)化為ⅳ時(shí)，所加三氟化硼乙醚為5-10摩爾當(dāng)量和磷酸鉀為1-2摩爾當(dāng)量。

7.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：步驟(2)中化合物iii轉(zhuǎn)化為v時(shí)，所加三氟化硼乙醚為5-10摩爾當(dāng)量和三氟乙酸為摩爾4-5當(dāng)量。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其不對(duì)稱合成方法。兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)及其衍生類化合物，其特征在于，為如下A的化合物或?qū)τ丑w或消旋體、B的化合物或?qū)τ丑w或消旋體；本發(fā)明涉及的是全新結(jié)構(gòu)的化合物，并首次通過手性銠催化的不對(duì)稱合成方法實(shí)現(xiàn)了兩種手性螺二氫萉結(jié)構(gòu)衍生物的對(duì)映選擇性合成，該方法具有收率高和對(duì)映選擇性好(ee值>99％)等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：竇曉巍,彭傳勇,王晨紅,吳昶輝,邢峻豪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/7