本發(fā)明涉及一種非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法。

背景技術(shù)：

1、非奈利酮(finerenone)，化學(xué)名(s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酰胺，該產(chǎn)品由德國拜爾公司研發(fā)，是一款選擇性非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mra),，適用于患有2型糖尿病(t2d)并伴隨有慢性腎病及白蛋白尿的成人患者，它能夠有效降低這些患者持續(xù)下降的估算腎小球濾過率(egfr)、并減少他們發(fā)展為終末期腎病、心血管死亡、非致死性心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險。與早期的甾體皮質(zhì)激素拮抗劑螺內(nèi)酯、依普利酮相比，非奈利酮獨(dú)特的非甾體結(jié)構(gòu)在保證受體高選擇性的同時還極大地規(guī)避了由甾體mra導(dǎo)致的高血鉀癥。非奈利酮結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、非奈利酮中間體4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制備目前有以下幾種方法：文獻(xiàn)(chemmedchem,2012,7(8):1385-1403)中以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過氰基化、酯化、取代、氧化反應(yīng)，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。該反應(yīng)使用了高毒性的四氧化鋨和強(qiáng)氧化劑高碘酸鈉，反應(yīng)放熱劇烈，危險性較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

4、

5、文獻(xiàn)(j.med.chem.,2007,50(10):2468-2485)以3-甲氧基-4-甲基芐腈為原料，經(jīng)nbs溴化得到二溴產(chǎn)物，然后經(jīng)硝酸銀催化脫鹵水解得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。該方法用到較昂貴的硝酸銀，具有一定的毒性和腐蝕性，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

6、

7、專利cn102020587a以4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)酰胺化、脫水、溴化、水解得到產(chǎn)物。該方法會產(chǎn)生大量有毒有害廢水，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

8、

9、專利cn107721869a以4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)酰胺化、脫水、溴化、水解、氧化得到產(chǎn)物。該路線步驟繁瑣，耗時長，成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

10、

11、專利wo20166287以4-溴-2-羥基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、還原、氰基化得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。該制備方法原料不易獲得，且需用到較昂貴的金屬鈀催化劑，成本高，不適合工業(yè)化。

12、

13、以上方法存在許多的不足：包括原料或試劑價格昂貴，不易獲取，反應(yīng)操作復(fù)雜、條件苛刻、產(chǎn)率低、危險性較高等。因此，本發(fā)明希望開發(fā)一種制備4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的新方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種非奈利酮中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法。

2、一種非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，所述制備方法如下：

3、

4、(1)將化合物i?4-甲基-3-甲氧基苯甲酸溶于有機(jī)溶劑a中，然后向其中加入固體酸催化劑回流反應(yīng)完全，得到含有酯化物的混合液，過濾取濾液冷卻至-10～30℃，加入濃氨水反應(yīng)6～15h(優(yōu)選12h)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行如下后處理：將反應(yīng)液濃縮除去有機(jī)溶劑，然后加入水并于-10～10℃(優(yōu)選-5～5℃)下攪拌0.5～2h(優(yōu)選1h)，抽濾取濾餅干燥后得到化合物ii；其中，所述固體酸催化劑質(zhì)量為化合物i質(zhì)量的10％-30％(優(yōu)選20％)，所述濃氨水中所含nh3·h2o與所述化合物i的物質(zhì)的量之比為1～10：1(優(yōu)選5：1)；

5、(2)將步驟(1)制得的化合物ii溶于有機(jī)溶劑b中，于20～100℃(優(yōu)選40～60℃)溫度下向其中加入脫水試劑，升溫至110～120℃反應(yīng)2～6h(優(yōu)選4h)，然后冷卻至20～30℃后進(jìn)行減壓濃縮得到殘余物，將殘余物加入石油醚，于20～30℃攪拌2～6h(優(yōu)選3h)后抽濾得到濾餅，濾餅經(jīng)過洗滌干燥后得到化合物iii；其中，所述化合物ii與所述脫水試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～5(優(yōu)選1：2)；

6、(3)向反應(yīng)釜中同時加入步驟(2)制得的化合物iii與有機(jī)溶劑c、堿性物質(zhì)、催化劑，通入空氣或氧氣使釜內(nèi)壓力達(dá)到0.1～2mpa，并升溫至50～100℃(優(yōu)選60℃)反應(yīng)完全得到反應(yīng)液，然后向所述反應(yīng)釜中加入水得到混合液，將混合液進(jìn)行離心后取上清液并進(jìn)行減壓蒸餾，再加入水，調(diào)節(jié)ph至2～3，冷卻結(jié)晶、抽濾去除濾液經(jīng)過洗滌干燥后得到4-氰基-3-甲氧基苯甲醛；其中，所述化合物iii、堿性物質(zhì)、催化劑的物質(zhì)的量之比為1：1～2：0.1～0.5(優(yōu)選1：1.5：0.2)；其中，調(diào)節(jié)ph可以選用鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸的一種或多種，優(yōu)選鹽酸。

7、進(jìn)一步，步驟(1)所述有機(jī)溶劑a為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇中的一種或多種(優(yōu)選甲醇)，有機(jī)溶劑a的體積用量以化合物i的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol(優(yōu)選1.5ml/mmol)；。

8、進(jìn)一步，步驟(1)所述的固體酸催化劑為酸性樹脂，優(yōu)選地，固體酸催化劑可以為爭光公司的酸性陽離子交換樹脂，型號為cd650。

9、進(jìn)一步，步驟(1)所述的濃氨水中nh3·h2o的質(zhì)量百分含量為27～30％

10、進(jìn)一步，步驟(2)所述有機(jī)溶劑b為二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯中的一種或多種，優(yōu)選甲苯，有機(jī)溶劑b的體積用量以化合物ii的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol(優(yōu)選1.5ml/mmol)。

11、進(jìn)一步，步驟(2)所述的脫水試劑為醋酸酐、氯化亞砜、硫酸、三氯氧膦中的一種或多種，優(yōu)選氯化亞砜。

12、進(jìn)一步，步驟(3)所述的有機(jī)溶劑c為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選甲醇；其中，所述有機(jī)溶劑c的體積用量以化合物iii的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol(優(yōu)選1.5ml/mmol)。

13、進(jìn)一步，步驟(3)所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉。

14、進(jìn)一步，步驟(3)所述的催化劑為醋酸鈷、三乙酰丙酮鈷、硬脂酸鈷、硫酸鈷、三氧化二鈷中的一種或多種，優(yōu)選醋酸鈷。

15、進(jìn)一步，步驟(3)抽濾去除濾液后的濾餅，以飽和食鹽水洗滌，于30℃真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物iv。

16、進(jìn)一步，步驟(1)所述回流反應(yīng)時間為6～10小時，步驟(3)所述反應(yīng)時間為12～20小時。

17、本發(fā)明以價廉易得的4-甲基-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，通過酰胺化、脫水、氧氣催化氧化，得到4-氰基-3-甲氧基苯甲醛，避免有毒試劑以及昂貴金屬催化劑的使用，具有路線短、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，同時原料廉價易得、反應(yīng)安全，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的收率低以及危險性較高等問題，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，所述制備方法如下：

2.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述有機(jī)溶劑a為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇中的一種或多種，有機(jī)溶劑a的體積用量以化合物i的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol。

3.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的固體酸催化劑為酸性樹脂。

4.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的濃氨水中nh3·h2o的質(zhì)量百分含量為27～30％。

5.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機(jī)溶劑b為二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯中的一種或多種，有機(jī)溶劑b的體積用量以化合物ii的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol。

6.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的脫水試劑為醋酸酐、氯化亞砜、硫酸、三氯氧膦中的一種或多種。

7.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的有機(jī)溶劑c為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種；其中，所述有機(jī)溶劑c的體積用量以化合物iii的物質(zhì)的量計為1～2ml/mmol。

8.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨水中的一種或多種。

9.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的催化劑為醋酸鈷、三乙酰丙酮鈷、硬脂酸鈷、硫酸鈷、三氧化二鈷中的一種或多種。

10.如權(quán)利要求1所述的沙非奈利酮的中間體4-氰基-3-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述回流反應(yīng)時間為6～10小時，步驟(3)所述反應(yīng)時間為12～20小時。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種非奈利酮的中間體4?氰基?3?甲氧基苯甲醛的制備方法，以價廉易得的4?甲基?3?甲氧基苯甲酸為起始原料，通過酰胺化、脫水、氧氣催化氧化，得到4?氰基?3?甲氧基苯甲醛，避免有毒試劑以及昂貴金屬催化劑的使用，具有路線短、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，同時原料廉價易得、反應(yīng)安全，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的收率低以及危險性較高等問題，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：張興賢,王佳豪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/7