本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一類人工肽轉(zhuǎn)運體的設(shè)計、合成及其在促進肽類藥物跨膜遞送中的應(yīng)用，尤其是在抗癌治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肽類藥物因其良好的生物活性、特異性強、毒副作用低等優(yōu)點，在抗癌、抗感染和代謝調(diào)控等治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而，肽類藥物的遞送在藥物開發(fā)中面臨諸多挑戰(zhàn)，主要原因在于其獨特的化學(xué)性質(zhì)。

2、首先，肽類分子通常具有較大的體積和極性的功能基團，導(dǎo)致其在細胞膜這種非極性屏障上的通透性極低。其次，多數(shù)肽類藥物在生理條件下以兩性離子形式存在，易在水溶液中發(fā)生聚集，進一步降低了它們的膜穿透能力。即使是較短鏈的中性肽，由于缺乏天然轉(zhuǎn)運機制，在體內(nèi)的吸收率和生物利用度仍然受到極大限制。此外，在遞送過程中，肽類藥物易受到胃腸道酶的快速降解，血漿蛋白的非特異性結(jié)合以及腎臟的快速清除，顯著縮短其體內(nèi)半衰期。這些因素共同限制了肽類藥物的臨床應(yīng)用，往往需要較高的劑量才能達到預(yù)期的治療效果，同時增加了毒副作用和生產(chǎn)成本。

3、針對上述問題，近年來的研究重點逐漸轉(zhuǎn)向開發(fā)能夠有效遞送肽類藥物的人工轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。通過模擬天然轉(zhuǎn)運體的功能，人工肽轉(zhuǎn)運體可以有效保護肽類藥物不受降解，同時顯著提升其跨膜運輸能力。然而，目前的人工肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)種類極其有限，對電中心的肽類遞送仍面臨效率低下、生物相容性差、制備復(fù)雜等問題，亟需新的分子設(shè)計策略來解決這些挑戰(zhàn)。

4、本發(fā)明針對上述難題，提出一種全新的人工肽轉(zhuǎn)運體，其整合陰離子與陽離子的傳輸功能，通過與肽類藥物組裝形成高效的跨膜轉(zhuǎn)運體系，可顯著提升肽類藥物的跨膜傳輸效率和生物利用度，為解決肽類藥物遞送與吸收難題提供了新的策略。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種用于促進中性肽類藥物跨膜運輸?shù)娜斯る霓D(zhuǎn)運體，該轉(zhuǎn)運體通過分子設(shè)計整合了陰離子結(jié)合功能、陽離子結(jié)合功能及疏水作用，能夠顯著提高中性肽類藥物的跨膜運輸效率，增強其生物利用度和治療效果，尤其在抗癌領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

2、本發(fā)明旨在開發(fā)一種高效的人工肽轉(zhuǎn)運體，以應(yīng)對以下挑戰(zhàn)：一是肽類化合物的細胞膜穿透問題，通過將肽分子的極性部分包覆在疏水結(jié)構(gòu)中，克服其在細胞膜上的滲透性難題；二是提高肽類藥物的生物利用度，通過增強其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和吸收效率。

3、本發(fā)明采用的技術(shù)方案主要分三部分，一是制備人工肽轉(zhuǎn)運體，二是檢測人工肽轉(zhuǎn)運體對肽類的跨膜傳輸活性，三是對該系列化合物和肽類藥物如酪絲亮肽的協(xié)同抗癌活性進行評價。

4、本發(fā)明所述的具備多肽傳輸活性的人工肽轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)通式如下：

5、

6、本發(fā)明所涉及的化合物以三個部分組成，分別是(1)雙酰胺結(jié)構(gòu)作為陰離子結(jié)合單元，與肽分子的羧基負離子結(jié)合；(2)冠醚作為陽離子結(jié)合單元，與肽分子的氨基正離子結(jié)合；(3)疏水側(cè)鏈：將陰離子結(jié)合單元與陽離子結(jié)合單元相連，使得整個分子能作為分子鑷子與肽類藥物形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并將其包覆于疏水環(huán)境中，促進其跨膜運輸。

7、目標(biāo)化合物的合成路線如下:

8、

9、具體合成過程為：(1)陰離子結(jié)合單元的制備：通過含氟酸酐與胺的縮合反應(yīng)，制備目標(biāo)陰離子結(jié)合單元；(2)陽離子結(jié)合單元的制備：通過烷基化反應(yīng)合成冠醚修飾單元；(3)轉(zhuǎn)運體的組裝：通過化學(xué)鍵將陰離子和陽離子結(jié)合單元與疏水鏈共價連接，形成完整分子。

10、進一步的，如上述制備方法得到的化合物在多肽藥物酪絲亮肽抗癌治療中的用途。

11、本申請的有益效果是：

12、1.高效運輸：本發(fā)明的轉(zhuǎn)運體通過分子設(shè)計，有效提升中性肽類藥物的跨膜通透性，大幅提高其生物利用度。

13、2.增強藥效：顯著提高肽類藥物的生物利用度，在體外和體內(nèi)實驗中均表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗癌活性。

14、3.生物相容性好：采用簡單且綠色的合成路線，生物相容性優(yōu)良，便于結(jié)構(gòu)優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化。

15、4.廣泛適用性：不僅適用于酪絲亮肽(ysl)的遞送，還可推廣至其他肽類藥物，應(yīng)用潛力巨大。

技術(shù)特征：

1.一類用于促進肽類藥物跨膜遞送的人工肽轉(zhuǎn)運體，其特征在于，包含至少一個陰離子型結(jié)構(gòu)單元和至少一個陽離子型結(jié)構(gòu)單元，通過與羧基負離子和氨基正離子結(jié)合，形成能夠與肽類藥物形成穩(wěn)定1:1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。

2.如權(quán)利要求1所述的人工肽轉(zhuǎn)運體，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種用于促進肽類藥物跨膜遞送的人工肽轉(zhuǎn)運體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：合成陰離子識別單元和陽離子識別單元；將上述結(jié)構(gòu)單元通過化學(xué)反應(yīng)共價連接，形成人工肽轉(zhuǎn)運體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，具體反應(yīng)過程如下：

5.如權(quán)利要求1或2所述的人工肽轉(zhuǎn)運體在藥物治療中的應(yīng)用，尤其是在提高肽類藥物的生物利用度和治療效果中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一類用于促進肽類藥物跨膜遞送的人工肽轉(zhuǎn)運體的制備與應(yīng)用，結(jié)構(gòu)通式如下：本發(fā)明所涉及的化合物以三個部分組成，分別是(1)雙酰胺結(jié)構(gòu)作為陰離子結(jié)合單元，與肽分子的羧基負離子結(jié)合；(2)冠醚作為陽離子結(jié)合單元，與肽分子的氨基正離子結(jié)合；(3)疏水側(cè)鏈：將陰離子結(jié)合單元與陽離子結(jié)合單元相連，使得整個分子能作為分子鑷子與肽類藥物形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并將其包覆于疏水環(huán)境中，促進其跨膜運輸。本申請所得化合物原料便宜，合成容易，顯著提高多肽類藥物的生物利用度，在體外和體內(nèi)實驗中均表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗癌活性，因此具備作為藥用輔料的極大潛力。

技術(shù)研發(fā)人員：任長亮,羅道鑫
受保護的技術(shù)使用者：廈門大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/22