本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種sgc激動(dòng)劑的晶型xii及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺動(dòng)脈高壓（pah）是一種高致死性的肺血管閉塞性疾病，臨床表現(xiàn)為患者的肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高、右心室后負(fù)荷增加，最終導(dǎo)致右心功能衰竭甚至死亡。傳統(tǒng)的pah治療藥物雖能使患者生存率有一定提高，但傳統(tǒng)治療藥物僅能舒張血管來“治標(biāo)”不能“治本”且存在耐藥性及易引起全身性低血壓等副作用，所以，pah靶向治療藥物的研發(fā)仍為臨床亟需。

2、利奧西呱（riociguat）是德國(guó)拜耳醫(yī)藥研發(fā)成功的第一個(gè)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sgc）激動(dòng)劑，2013年美國(guó)fda批準(zhǔn)riociguat用于治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓和動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓。riociguat解決了傳統(tǒng)藥物長(zhǎng)期預(yù)后欠佳的問題，但其也只能“治標(biāo)”且舒張血管作用太強(qiáng)，會(huì)引起患者輕微的全身性低血壓副作用，目前riociguat還未在國(guó)內(nèi)上市。隨著肺動(dòng)脈高壓病人的日益增多，尋找既可以作為sgc激動(dòng)劑來“治標(biāo)”又能抑制ampk來“治本”的新型治療肺動(dòng)脈高壓藥物，越來越受到人們的關(guān)注。

3、lxh-1211，化學(xué)名稱為：2-(3-甲基-1-苯基-6-((2-甲基)芐氧基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺，是一種sgc激動(dòng)劑藥物。藥理的數(shù)據(jù)顯示該藥物具有較好的抗肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的活性，強(qiáng)于陽性對(duì)照藥riociguat；而舒張血管作用弱于陽性對(duì)照藥riociguat。上述結(jié)果表明lxh-1211在具有抗肺動(dòng)脈高壓活性的同時(shí)將有望克服riociguat治療pah時(shí)引起的全身性低血壓，從而達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果，同時(shí)該藥物還展現(xiàn)了一定的抗肺纖維化作用。至今為止，暫無有關(guān)lxh-1211的晶型的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種sgc激動(dòng)劑的晶型xii，為后續(xù)藥物的研發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)提供技術(shù)支持；本發(fā)明同時(shí)提供了sgc激動(dòng)劑的晶型xii的制備方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii為化合物i的晶型xii，化合物i的結(jié)構(gòu)式如下：

3、；

4、晶型xii以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射譜圖在8.0648°、17.9771°、19.4221°、19.8351°、22.9163°、24.0604°處有衍射峰；

5、優(yōu)選地，晶型xii以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射譜圖在8.0648°、14.6209°、16.3618°、17.9771°、19.4221°、19.8351°、22.9163°、24.0604°處有衍射峰；

6、優(yōu)選地，晶型xii以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射譜圖在8.0648°、14.6209°、15.2996°、16.3618°、17.9771°、19.4221°、19.8351°、22.9163°、24.0604°處有衍射峰；

7、優(yōu)選地，晶型xii以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射譜圖在8.0648°、10.3029°、14.6209°、15.2996°、16.3618°、17.9771°、19.4221°、19.8351°、22.9163°、24.0604°、27.8066°處有衍射峰；

8、優(yōu)選地，晶型xii具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：

9、（1）晶型xii的tga曲線在120.0±3℃處失重7.91±1％；

10、（2）晶型xii的tga曲線在275.4±3℃處有分解吸熱峰；

11、（3）晶型xii的dsc曲線在97.5±3℃及145.7±3℃處有脫溶劑吸熱峰；

12、（4）晶型xii的dsc曲線在222.9±3℃處有熔融吸熱峰。

13、本發(fā)明所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的制備方法是將化合物i加入溶劑中，0-50℃混懸打漿攪拌4-7天，離心，去除上清液，真空干燥，即得。

14、溶劑為水或有機(jī)溶劑中的一種或兩種，有機(jī)溶劑為醇、氯代烷烴、酮、醚、環(huán)醚、酯、烷烴、苯、亞砜或酰胺中的一種或幾種，有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞砜、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、甲苯、n-甲基吡咯烷酮、正庚烷、環(huán)己烷、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

15、本發(fā)明所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的應(yīng)用，藥物組合物包括晶型xii及可藥用的載體。

16、本發(fā)明所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的應(yīng)用是用于制備治療肺部疾病藥物。

17、肺部疾病為肺動(dòng)脈高壓或肺纖維化。

18、本發(fā)明的有益效果如下：

19、本發(fā)明提供了sgc激動(dòng)劑lxh-1211的晶型xii，為后續(xù)藥物的研發(fā)及保持藥物的藥代和藥動(dòng)性質(zhì)一致性提供了技術(shù)保障，同時(shí)也可為后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)特定晶型的藥物提供技術(shù)支持。

技術(shù)特征：

1.一種sgc激動(dòng)劑的晶型xii，其特征在于sgc激動(dòng)劑的晶型xii為化合物i的晶型xii，化合物i的結(jié)構(gòu)式如下：

2.一種權(quán)利要求1所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的制備方法，其特征在于將化合物i加入溶劑中，0-50℃混懸打漿攪拌4-7天，離心，去除上清液，真空干燥，即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的制備方法，其特征在于溶劑為水或有機(jī)溶劑中的一種或兩種，有機(jī)溶劑為醇、氯代烷烴、酮、醚、環(huán)醚、酯、烷烴、苯、亞砜或酰胺中的一種或幾種。

4.一種權(quán)利要求1所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的應(yīng)用，其特征在于藥物組合物包括晶型xii及可藥用的載體。

5.一種權(quán)利要求1所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的應(yīng)用，其特征在于用于制備治療肺部疾病藥物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的sgc激動(dòng)劑的晶型xii的應(yīng)用，其特征在于肺部疾病為肺動(dòng)脈高壓或肺纖維化。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種sGC激動(dòng)劑的晶型XII及其制備方法和應(yīng)用。sGC激動(dòng)劑的晶型XII為化合物I的晶型XII，晶型XII以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射譜圖在8.0648°、17.9771°、19.4221°、19.8351°、22.9163°、24.0604°處有衍射峰。本發(fā)明提供了sGC激動(dòng)劑LXH?1211的晶型XII，為后續(xù)藥物的研發(fā)及保持藥物的藥代和藥動(dòng)性質(zhì)一致性提供了技術(shù)保障，同時(shí)也可為后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)特定晶型的藥物提供技術(shù)支持。

技術(shù)研發(fā)人員：牛群,王宜運(yùn),吳輝,鄭忠輝,劉蕾,沈紅,李超,董桂勝
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東新華制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15