本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗結(jié)核作用的二芳基喹啉衍生物的新合成方法。

背景技術(shù)：

1、耐多藥結(jié)核?。╩ulti-drug-resistant?tuberculosis，mdr-tb）是一種由細(xì)菌引起的，對異煙肼、利福平以及任何氟喹諾酮類藥和二線抗結(jié)核注射藥物（阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素）都有抗藥性的結(jié)核病。治療這類結(jié)核病，標(biāo)準(zhǔn)的6個月一線抗結(jié)核藥物不起作用，并可能需要長達兩年或更長的治療時間，而這些藥物藥效小、毒性大，且耐多藥結(jié)核病的藥物成本為普通結(jié)核病藥物的數(shù)十至百倍，因此臨床迫切需要更好療效的藥物。

2、貝達喹啉是一種抗生素，通過靶向atp合成酶來殺死結(jié)核分枝桿菌（m.tb），atp合成酶對于能量的生成至關(guān)重要。該藥成為近40年來首個具有全新作用機制的tb藥物，同時也是有史以來首個明確用于mdr-tb的tb藥物（andries?k,?et?al. science,2005, 307:223-227）。但是貝達喹啉具有許多不良反應(yīng)，如肝毒性、qt時間延長、潛在的嚴(yán)重心律失常和細(xì)胞磷脂蓄積，且貝達喹啉的長半衰期意味著這些不良反應(yīng)將持續(xù)至停藥后。最讓人擔(dān)心的是，一項隨機對照研究中貝達喹啉的死亡率為13%，而安慰劑組僅為2%。因此雖然貝達喹啉對耐藥結(jié)核分枝桿菌具有很強的殺滅能力，但由于其具有的毒副作用，限制了它的使用。

3、amy?s.?t.?tong團隊報道了（amy?s.?t.?tong，et?al. medicinal?chemistry? letters2017,?8?(10),?1019-1024.）在貝達喹啉的喹啉環(huán)6-位引入環(huán)丙基后，其抑菌活性mic與貝達喹啉相當(dāng)；當(dāng)以苯環(huán)取代萘環(huán)，并在苯環(huán)的3-位引入一系列基團，如cn、cl、me、f、ome等，其中有少部分化合物的抑菌活性比貝達喹啉強。但是，所有這些化合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征分析，其代謝半衰期仍然很長，推測其副作用也未能大幅降低。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種二芳基喹啉衍生物的合成方法。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種二芳基喹啉衍生物的制備方法，其反應(yīng)式如下：

4、；其具體包括如下步驟：

5、1）在氮氣保護下，將(1r,2s)-貝達喹啉、無水碘化鈉、碘化亞銅、反-1,2-二甲氨基環(huán)己烷混合，并加入二氧六環(huán)充分?jǐn)嚢瑁蠹訜徇M行反應(yīng)，得到(1r,2s)-6-碘貝達喹啉；

6、2）在無氧條件下，將所得(1r,2s)-6-碘貝達喹啉在pd(pph3)4、cui、三乙醇胺（tea）存在環(huán)境中與環(huán)丙基乙炔進行室溫偶聯(lián)，得到所述二芳基喹啉衍生物。

7、進一步地，步驟1）中所用(1r,2s)-貝達喹啉、無水碘化鈉、碘化亞銅、反-1,2-二甲氨基環(huán)己烷的摩爾比為1.0:(1.0~3.0):(0.2~0.5):(0.05~0.5)。

8、進一步地，步驟1）中二氧六環(huán)的用量按20ml/g底物進行換算。也可采用與二氧六環(huán)極性接近的混合溶劑。

9、進一步地，步驟1）中所述反應(yīng)的溫度為90℃，時間約為40h（可利用hplc監(jiān)控反應(yīng)終點）。

10、進一步地，步驟2）中所用(1r,2s)-6-碘貝達喹啉、pd(pph3)4、cui、tea與環(huán)丙基乙炔的摩爾比為15:1.6:1:40。

11、進一步地，步驟2）中所述室溫偶聯(lián)的時間為24h。

12、本發(fā)明的顯著優(yōu)勢在于：

13、本發(fā)明中先以手性(1r,2s)-貝達喹啉為原料，以碘化亞銅為催化劑、反-1,2-二甲氨基環(huán)己烷作銅鹽配體，在無水碘化鈉存在下，于溶劑二氧六環(huán)中加熱反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體——(1r,2s)-貝達喹啉的6-碘代物，再將該碘代物在pd(pph3)4和cui的催化下，與環(huán)丙基乙炔偶聯(lián)制得二芳基喹啉衍生物。本發(fā)明原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率高、分離過程簡單，且制備的二芳基喹啉衍生物的抑菌強度約為貝達喹啉的2.5-3.0倍，具有良好應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種二芳基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，步驟1）中所用(1r,2s)-貝達喹啉、無水碘化鈉、碘化亞銅、反-1,2-二甲氨基環(huán)己烷的摩爾比為1.0:(1.0~3.0):(0.2~0.5):(0.05~0.5)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，步驟1）中所述反應(yīng)的溫度為90℃，時間為40h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，步驟2）中所用貝達喹啉的碘化物、pd(pph3)4、cui與環(huán)丙基乙炔的摩爾比為15:1.6:1:40。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，步驟2）中所述室溫偶聯(lián)的時間為24h。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種二芳基喹啉衍生物的新合成方法。本發(fā)明中先以手性(1R,2S)?貝達喹啉為原料，以碘化亞銅為催化劑、以反?1,2?二甲氨基環(huán)己烷作銅鹽配體，在無水碘化鈉存在下，于溶劑二氧六環(huán)中加熱反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體——(1R,2S)?貝達喹啉的6?碘代物，再將該碘代物在Pd(PPh3)4和CuI的催化下，與環(huán)丙基乙炔偶聯(lián)得到所述二芳基喹啉衍生物。本發(fā)明原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率高、分離過程簡單，且制備的二芳基喹啉衍生物具有良好抗耐藥結(jié)核分枝桿菌的效果，因而具有良好應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：趙學(xué)清,陳忠,林燕琴,范琳
受保護的技術(shù)使用者：福建省微生物研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15