本公開涉及一種制備利拉利汀的方法。

背景技術(shù)：

1、利拉利汀由勃林格殷格翰研發(fā)的利拉利汀于2011年5月2日獲fda批準(zhǔn)，用于結(jié)合飲食和運(yùn)動改善2型糖尿病人對血糖水平的控制。利拉利汀通過抑制二肽基肽酶-4(dpp-4)而改善患者的血糖控制。

2、與其他dpp-4抑制劑相比，利拉利汀的主要優(yōu)勢在于：具有優(yōu)異的腎臟安全性，并能有效降低糖化血紅蛋白。利拉利汀主要以原型形式經(jīng)糞便排泄，其經(jīng)口服之后，經(jīng)腎排泄的量僅為給藥量的5％，即使靜脈給藥，也只有30.8％經(jīng)腎排泄，因此接受治療的患者無需定期檢查肝、腎功能以及劑量調(diào)整，所有患者可統(tǒng)一固定劑量，便于開處方。

3、現(xiàn)有的利拉利汀合成工藝的收率和純度不高，且反應(yīng)時(shí)間很長，采用的溶劑也不環(huán)保，大大提高了制備利拉利汀的成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本公開提供一種制備利拉利汀的方法，所述方法包括以下步驟：

2、步驟1：合成2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉

3、將2-氨基苯乙酮和對甲苯磺?；阴０吩谒臍溥秽谢旌?，加入氯化亞銅、三乙胺，在攪拌條件下，于通入氧氣環(huán)境下，加熱至70-80℃，反應(yīng)8-12小時(shí)，tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完成后，減壓濃縮溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉。

4、步驟2：合成8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮

5、將氯化膽堿與尿素混合，加熱至60-70℃并攪拌至均勻、透明的液體形成，即得到混合溶劑；

6、在混合溶劑中加入2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、8-溴-7-(2-丁炔基)-1,3,7-三氫-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮4、碳酸鉀，加熱至75℃，反應(yīng)4-8小時(shí)；

7、繼續(xù)加入(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶反應(yīng)4-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入500-600ml蒸餾水至混合物中，析出固體；將濾液冷卻至0℃后過濾，水洗并干燥，得到8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮；

8、步驟3：去保護(hù)合成利拉利汀

9、溶劑：在二氯甲烷和甲醇混合溶液中，加入8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮；緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度在45-50℃左右，反應(yīng)2-5小時(shí)，tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑，加入60-100ml蒸餾水，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph至8.5-9.5，冷卻至0℃，析出固體，過濾、水洗，得到利拉利汀粗品；

10、步驟4：純化利拉利汀

11、利拉利汀粗品溶于乙醇后滴加甲基叔丁基醚，冷卻至0℃析晶2-3小時(shí)，過濾、干燥，得到利拉利汀純品。

12、所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮和對甲苯磺?；阴０返哪柋葹?:1.1-1.3。

13、所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮、氯化亞銅的摩爾比為1:0.1-0.2。

14、所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮、三乙胺的摩爾比為1:1-2。

15、所述步驟2中，所述氯化膽堿與尿素的摩爾比為1:1.5-3。

16、所述步驟2中，所述2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、8-溴-7-(2-丁炔基)-1,3,7-三氫-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮4的摩爾比為1:1.1-1.3。

17、所述步驟2中，所述2-對甲苯磺酰基甲基-4-甲基喹唑啉、碳酸鉀的摩爾比為1:1.5-3。

18、所述步驟2中，所述2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶的摩爾比為1:1.1-1.3。

19、所述步驟3中，所述二氯甲烷和甲醇混合溶液中，二氯甲烷和甲醇的體積比1:4-5。

20、本發(fā)明使用氯化膽堿和尿素組成的深共熔溶劑，具有較高的極性，可以增加反應(yīng)物的溶解性并降低體系的黏度，促進(jìn)分子間的有效碰撞，提高反應(yīng)速度，大大提高了反應(yīng)收率，降低了反應(yīng)時(shí)間，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益。

21、參考以下詳細(xì)說明更易于理解本申請的上述以及其它特征、方面和優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，其包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮和對甲苯磺?；阴０返哪柋葹?:1.1-1.3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮、氯化亞銅的摩爾比為1:0.1-0.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟1中，所述2-氨基苯乙酮、三乙胺的摩爾比為1:1-2。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟2中，所述氯化膽堿與尿素的摩爾比為1:1.5-3。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟2中，所述2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、8-溴-7-(2-丁炔基)-1,3,7-三氫-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮4的摩爾比為1:1.1-1.3。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟2中，所述2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、碳酸鉀的摩爾比為1:1.5-3。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟2中，所述2-對甲苯磺?；谆?4-甲基喹唑啉、(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶的摩爾比為1:1.1-1.3。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利拉利汀的方法，其特征在于，所述步驟3中，所述二氯甲烷和甲醇混合溶液中，二氯甲烷和甲醇的體積比1:4-5。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種利拉利汀的合成工藝，步驟1：合成2?對甲苯磺?；谆?4?甲基喹唑啉，步驟2：合成8?[(3R)?3?叔丁氧羰基氨基?1?哌啶基]?7?(2?丁炔基)?3,7?二氫?3?甲基?1?[(4?甲基?2?喹唑啉基)甲基]?1H?嘌呤?2,6?二酮，步驟3：去保護(hù)合成利拉利汀，步驟4：純化利拉利汀，利拉利汀粗品溶于乙醇后滴加甲基叔丁基醚，冷卻至0℃析晶2?3小時(shí)，過濾、干燥，得到利拉利汀純品。本發(fā)明使用氯化膽堿和尿素組成的深共熔溶劑，具有較高的極性，大大提高了反應(yīng)收率，降低了反應(yīng)時(shí)間，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益。

技術(shù)研發(fā)人員：劉深
受保護(hù)的技術(shù)使用者：杭州新曦科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15