本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥，具體涉及磷酸左奧硝唑酯二鈉的晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制的療效更好、耐受性更好的第三代硝基咪唑類衍生物。左旋奧硝唑是奧硝唑的左旋對映體，具有和奧硝唑相近的治療效果，但是其對中樞的抑制遠(yuǎn)低于奧硝唑，從而使得左旋奧硝唑使用過程中的副反應(yīng)遠(yuǎn)低于奧硝唑。

2、磷酸左奧硝唑酯二鈉(levornidazole?disodium?phosphate)，即s-(-)-1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙醇酯-2-基磷酸酯二鈉，為左旋奧硝唑的前藥，給藥后在體內(nèi)磷脂酶作用下可降解為左旋奧硝唑發(fā)揮藥效。

3、專利cn100451023c中提到了一種左奧硝唑磷酸酯及其制備方法和用途。專利cn101177433b中提及了一種左奧硝唑磷酸二鈉五水合物及其制備方法和用途，該專利記載所得磷酸左奧硝唑酯二鈉五水合物收率較低（投料300克僅獲得210克），制備工藝耗時較長，能耗較大，使用的溶劑種類較多，生產(chǎn)成本較高。專利cn109748934b中提及了一種磷酸左奧硝唑酯二鈉七水合物晶型及其制備方法，該專利指出，磷酸左奧硝唑酯二鈉七水合物晶型存在兩種形態(tài)即6個結(jié)晶水加1個游離水（形態(tài)1）和7個結(jié)晶水（形態(tài)2），這兩種晶體x-射線粉末衍射圖部分特征峰呈現(xiàn)相同，生產(chǎn)過程中不具備區(qū)分兩種七水合物晶型的條件，且形態(tài)1在存放過程容易失去游離水而轉(zhuǎn)為磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物，兩種七水合物晶型的物理及化學(xué)性質(zhì)存在明顯差異；專利cn109776609a、cn114075242b得到的晶型與cn109748934b相同。專利cn116535440a中提到了一種含甲醇的磷酸左奧硝唑酯二鈉溶劑化合物和晶型及其制備方法。溶劑合物一般是成藥的最后選擇，只有在無法找到合適開發(fā)的水合物和無水合物的情況下，才會謹(jǐn)慎地選擇溶劑合物進(jìn)行開發(fā)，而且在很多情況下，有機溶劑合物在制劑制備過程中已將有機溶劑去除。專利cn116535440a公開的溶劑化合物晶型可在含有一定比例的甲醇體系中獲得，用來作為制備高純度磷酸左奧硝唑酯二鈉的關(guān)鍵過程中間體而非最終藥用形式。專利cn117603267a中提到了一種奧硝唑磷酸酯晶體，盡管專利中披露了該晶體相較于目前已知的奧硝唑左旋體磷酸酯二鈉具有更好的穩(wěn)定性，但是基于左旋奧硝唑和奧硝唑具有不同的毒副作用，兩者作為不同的藥品來開發(fā)。專利cn106467558a中提到了磷酸左奧硝唑酯二鈉的4種晶型，但是在嚴(yán)格按照實施例的制備方法卻得不到晶型1、晶型2、晶型3；晶型4雖然可以制備得到，但存在產(chǎn)品收率低、純度低、易轉(zhuǎn)晶等缺點。

4、原料藥不同的晶型可能存在不同的理化性質(zhì)，如熔點、溶解度、穩(wěn)定性等，這些性質(zhì)會影響藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解性，進(jìn)而影響藥物制劑的臨床藥效，因此對磷酸左奧硝唑酯二鈉的晶型進(jìn)行研究是非常有意義的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了磷酸左奧硝唑酯二鈉的新晶型及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制得的晶型與現(xiàn)有晶型相比在提純作用、溶解性、引濕性、穩(wěn)定性等方面存在優(yōu)勢，且操作簡單，工藝可放大性好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本發(fā)明一方面提供了式i化合物的晶型f，

3、，

4、n=5，所述晶型f的x-射線粉末衍射圖在2θ為6.1°±0.2°、18.2°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、27.5°±0.2°和33.3°±0.2°處具有衍射峰。

5、進(jìn)一步地，所述晶型f的x-射線粉末衍射圖在2θ為6.1°±0.2°、15.1°±0.2°、18.2°±0.2°、22.0°±0.2°、23.8°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、27.5°±0.2°、30.9°±0.2°和33.3°±0.2°處具有衍射峰。

6、在一些實施方式中，晶型f的x射線粉末衍射圖如圖8所示。

7、在一些實施方式中，晶型f的差示掃描量熱圖如圖9所示。

8、在一些實施方式中，晶型f的熱重分析圖如圖10所示。

9、本發(fā)明還提供了式i化合物的晶型f的制備方法，包括將磷酸左奧硝唑酯二鈉溶于水，加入乙醇及另一反溶劑保溫攪拌，隨后降溫熟化，分離固體減壓干燥即可獲得晶型f。

10、在一些實施方式中，所述反溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、醋酸異丙酯，優(yōu)選醋酸異丙酯。

11、在一些實施方式中，所述保溫攪拌溫度為25℃～45℃，優(yōu)選35℃±5℃。

12、在一些實施方式中，所述熟化溫度為5℃～25℃，優(yōu)選15℃±5℃。

13、另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如上所述的式i化合物的晶型f，以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

14、該組合物可用于口服或非腸胃途徑給藥，口服給藥的組合物包括普通片劑、分散片、緩釋片、控釋片、膠囊。非腸胃給藥的組合物包括無菌溶液或注射用無菌粉末形式。

15、另一方面，本發(fā)明提供了如上所述的式i化合物的晶型f在制備抗厭氧菌感染藥物中的應(yīng)用。

16、在本發(fā)明的研究中，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了磷酸左奧硝唑酯二鈉晶型a、c和d，其中晶型a為乙腈溶劑合物，該晶型由于不可用于后續(xù)的制劑開發(fā)而不具有工業(yè)應(yīng)用價值；晶型c為5.5水晶型，該晶型制備困難，需要嚴(yán)格控制結(jié)晶體系中的水含量，且在結(jié)晶體系中晶型c極易轉(zhuǎn)晶，不利于放大生產(chǎn)；晶型d為2.5水晶型，嘗試通過溶液析晶、打漿的方式制備皆失敗，同樣不利于放大生產(chǎn)。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

18、（1）本發(fā)明式i化合物晶型f具有顯著優(yōu)于其他晶型的物質(zhì)純化能力，尤其是對比于現(xiàn)有七水合物晶型（cn109748934b）、六水合物晶型（cn107151257a）、五水合物晶型（cn101177433a）、晶型4（cn106467558a）、由cn105646580a實施例1制備的五水合物晶型和由cn108409786a實施例1制備的水合物晶型，具有特別優(yōu)異的物質(zhì)純化能力。

19、現(xiàn)有技術(shù)存在工藝可放大性差以及不夠節(jié)能環(huán)保等問題，本發(fā)明方式制得的式i化合物晶型f相較于cn109748934b制得的七水合物晶型、cn107151257a制得的六水合物晶型、cn101177433a制得的五水合物晶型、cn106467558a制得的晶型4、cn105646580a制得的五水合物晶型和cn108409786a制得的水合物晶型，純化效果更好，產(chǎn)品純度更高、操作更簡單，工藝可放大性更好，能耗更低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

20、（2）本發(fā)明式i化合物晶型f在高溫、光照、高濕等多種環(huán)境條件下，相較于該化合物的其他晶型，展現(xiàn)出更佳的物理化學(xué)穩(wěn)定性，這在原料藥的儲存方面提供了明顯優(yōu)勢。

21、（3）本發(fā)明式i化合物晶型f相比該化合物的其他晶型，具有更高的溶解度和更快的溶解速率。由于本產(chǎn)品原料藥將用于下一步的溶解并凍干制備成制劑，因此高溶解性和快速溶解對于制劑工藝具有重要意義。

22、（4）本發(fā)明式i化合物晶型f相比該化合物的其他晶型，具有顯著低的引濕性。特別地，與現(xiàn)有技術(shù)中同為磷酸左奧硝唑酯二鈉水合物的晶型相比，本發(fā)明式i化合物晶型在引濕性方面的差異顯著，這一發(fā)現(xiàn)超出了研究者的預(yù)期。

23、（5）本發(fā)明式i化合物晶型f相較于該化合物的其他晶型，具有更好的流動性，粉體性質(zhì)優(yōu)良，這對原料藥生產(chǎn)、傳輸、儲存等過程具有重要作用。