一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，使用利拉利汀作為靶向的藥物，聚磷腈為主鏈和多聚賴氨酸作為控制單元，將多聚賴氨酸修飾到聚磷腈高分子主鏈，沒(méi)有多聚賴氨酸作為側(cè)鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件下的平衡釋放量相對(duì)于中性條件下有了明顯的提高，對(duì)環(huán)境pH值具有明顯的響應(yīng)能力，從而可控性的釋放藥物，此外，本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，工業(yè)化程度高，實(shí)用價(jià)值顯著。
【專利說(shuō)明】
一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料領(lǐng)域，尤其涉及一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在過(guò)去十年中，可降解聚合物在醫(yī)藥和生物醫(yī)學(xué)材料中的應(yīng)用獲得了極大的增 長(zhǎng)。其中可生物降解聚合物的最重要的生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用是在可控的藥物緩釋系統(tǒng)等領(lǐng)域。 但是部分可生物降解高分子降解之后產(chǎn)生的小分子化合物存在較大的生物毒性，影響了其 進(jìn)一步的應(yīng)用。生物大分子如多糖和多肽是有吸引力的藥物緩釋載體，因?yàn)樗鼈兊纳锵?容性和毒性低，具有很高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值以及乳化、與水結(jié)合能力、對(duì)環(huán)境的刺激反應(yīng)等出色的 功能，應(yīng)用前景廣闊。此外，在多肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)有助于與多種活性化合物的相互作 用的能力，多肽的這些優(yōu)點(diǎn)提供了各種用于活性分子可逆結(jié)合的可能性，并保護(hù)藥物，直到 其釋放在期望位點(diǎn)。
[0003] 作為一種生物合成多肽的親水性大分子，多聚賴氨酸(PLL)以其優(yōu)良的環(huán)境反應(yīng) 能力進(jìn)入了我們的視野。在過(guò)去幾年，多聚賴氨酸(PLL)溶液中的游離長(zhǎng)鏈的構(gòu)象轉(zhuǎn)變已經(jīng) 研究相當(dāng)廣泛。結(jié)果表明，該構(gòu)象轉(zhuǎn)變可通過(guò)各種外界刺激，包括pH值，表面活性劑，陰離 子，溶劑，加熱]等。此外，在生物降解過(guò)程中多聚賴氨酸(PLL)可以通過(guò)水解或酶促反應(yīng)很 容易地轉(zhuǎn)換成氨基酸小分子。我們以前的研究已經(jīng)確認(rèn)PLL通過(guò)細(xì)胞具有良好的內(nèi)吞作用。
[0004] 聚磷腈本身具有生物相適應(yīng)性，不同的側(cè)鏈取代基團(tuán)以及不同比例的側(cè)鏈取代基 對(duì)聚磷腈降解行為有很大的影響，之前我們對(duì)聚磷腈材料的研究已經(jīng)涉及到。
[0005] 如何利用聚磷腈以及多聚賴氨酸的性質(zhì)制備一種對(duì)環(huán)境pH值具有響應(yīng)能力的藥 物控制系統(tǒng)值得研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種對(duì)環(huán)境pH值具有 響應(yīng)能力，從而可控性的釋放藥物的用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法。
[0007] 技術(shù)方案:為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:一種用于藥物緩 釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0008] (1)將4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得 到聚二氯磷腈四氫呋喃溶液備用；
[0009] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-1 OOmL干燥的四氫呋喃溶液中， 加入2-4mL三乙胺；
[0010] ⑶將步驟⑵得到的溶液加入到步驟⑴得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在50-60 °C下攪拌回流反應(yīng)20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0011] (4)在冰浴條件下，將1.85-2.1(^多聚賴氨酸以及3-411^三乙胺加入到80-1001^干 燥的四氫呋喃溶液中，50-60°C下攪拌反應(yīng)10_12h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步 驟(3)得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反應(yīng)10-12h，抽濾，旋蒸除去溶 劑，得到固體聚合物；
[0012] (5)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀）磷腈] 2.2g,收率為40-45 %。
[0013] 更為優(yōu)選的，一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0014] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0015] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0016] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在55°C下攪拌回流反應(yīng)24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0017] (4)在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應(yīng)10h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應(yīng)12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0018] (5)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利?。┝纂鎉 2.2g，收率為40 %。
[0019] 有益效果:本發(fā)明提供的一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，使用利 拉利汀作為靶向的藥物，聚磷腈為主鏈和多聚賴氨酸作為控制單元，將多聚賴氨酸修飾到 聚磷腈高分子主鏈，沒(méi)有多聚賴氨酸作為側(cè)鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件下的平衡釋 放量相對(duì)于中性條件下有了明顯的提高，對(duì)環(huán)境pH值具有明顯的響應(yīng)能力，從而可控性的 釋放藥物，此外，本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，工業(yè)化程度高，實(shí)用價(jià)值顯著。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1為實(shí)施例1與對(duì)比例1制備的高分子產(chǎn)物的在不同pH值的利拉利汀的緩釋對(duì)比 示意圖；
[0021] 圖2為SEM研究的緩釋機(jī)制示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明：
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0026] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0027] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在55°C下攪拌回流反應(yīng)24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0028] (4)在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應(yīng)10h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應(yīng)12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0029] (5)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利?。┝纂鎉 2.2g，收率為40 %。
[0030] 反應(yīng)合成路線如下：
[0031；
[0032] 實(shí)施例2:
[0033] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (1)將5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯 磷腈四氫呋喃溶液備用；
[0035] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.18g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入4mL 三乙胺；
[0036] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在60°C下攪拌回流反應(yīng)24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0037] (4)在冰浴條件下，將2.10g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氫呋 喃溶液中，60°C下攪拌反應(yīng)12h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應(yīng)12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0038] (5)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0039] 實(shí)施例3:
[0040] -種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，包括如下步驟：
[0041] (1)將4.56g聚二氯磷腈高分子溶解于90mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0042] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.165g利拉利汀溶解于90mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入3mL 三乙胺；
[0043] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在55°C下攪拌回流反應(yīng)20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0044] (4)在冰浴條件下，將1.96g多聚賴氨酸以及3.5mL三乙胺加入到90mL干燥的四氫 呋喃溶液中，55°C下攪拌反應(yīng)llh反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3)得到的聚二 氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，55°C下反應(yīng)llh，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物；
[0045] (5)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0046] 對(duì)比例1:
[0047] 對(duì)比例1沒(méi)有將多聚賴氨酸作為控制單元，單使用聚磷腈和利拉利汀作為反應(yīng)無(wú) 進(jìn)行制備，具體方法如下：
[0048] (1)將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氫呋喃溶液備用；
[0049] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0050] (3)將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反 應(yīng)體系在50-60°C下攪拌回流反應(yīng)24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液;抽濾，旋蒸除 去溶劑，得到固體聚合物；
[0051 ] (4)產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚[利拉利汀/磷腈]1.8g，收率為32%。
[0052]將實(shí)施例1和對(duì)比例1的產(chǎn)物進(jìn)行利拉利汀緩釋對(duì)比實(shí)驗(yàn)，具體如下：
[0053] A)藥物利拉利汀的標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作：
[0054]利用藥物利拉利汀的紫外特征吸收峰繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，首先配制不同濃度的利拉利 汀水溶液，濃度分別為6mg/L、12mg/L、24mg/L、32mg/L、36mg/L。取上述配制好的溶液，測(cè)其 紫外吸收?qǐng)D譜，并利用在297nm的紫外吸收值做出標(biāo)準(zhǔn)曲線。
[0055] B)聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]和聚[利拉利汀/磷腈]的緩釋實(shí)驗(yàn)對(duì)比：
[0056] 通過(guò)磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀配制的緩沖溶液，pH值分別為5.8、7.0、7.4。然后將 0.2g兩種聚合物分別放入緩沖溶液下，在37°C下攪拌，通過(guò)紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)監(jiān)測(cè)利拉 利汀的釋放，具體見(jiàn)圖1，同時(shí)，聚合物的形貌變化用SEM進(jìn)行了研究，緩釋機(jī)制如圖2所示。
[0057] 從圖1對(duì)比圖可以看出，沒(méi)有多聚賴氨酸作為側(cè)鏈，利拉利汀在酸性和弱堿性條件 下的平衡釋放量分別明顯高于中性條件，這可以通過(guò)核取代機(jī)理很容易解釋，對(duì)于聚[(聚 賴氨酸/利拉利汀)磷腈]，當(dāng)pH值在7.0和7.4，利拉利汀的平衡釋放量分別為從約5.6mg/L 增加到約7.8mg/L，在42小時(shí)內(nèi)大致相似，但是，當(dāng)pH值下降到5.8,利拉利汀的平衡釋放量 的一個(gè)顯著突變發(fā)生其中從7.8mg/L增加到11.2mg/L，具有明顯的pH相應(yīng)能力。
[0058] 應(yīng)當(dāng)指出，以上【具體實(shí)施方式】?jī)H用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在 閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的各種等價(jià)形式的修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán) 利要求所限定的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 將4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚 二氯磷腈四氫呋喃溶液備用； (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-100mL干燥的四氫呋喃溶液中，加入 2-4mL二乙胺； (3) 將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反應(yīng)體 系在50-60 °C下攪拌回流反應(yīng)20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴條件下，將1.85-2.1(^多聚賴氨酸以及3-41^三乙胺加入到80-10011^干燥的 四氫呋喃溶液中，50-60°C下攪拌反應(yīng)10_12h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3) 得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反應(yīng)10_12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得 到固體聚合物； (5) 產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率為40-45 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于藥物緩釋的聚磷腈高分子的制備方法，其特征在于： (1) 將4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氫呋喃溶液中，得到聚二氯磷腈四 氫呋喃溶液備用； (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.15g利拉利汀溶解于10OmL干燥的四氫呋喃溶液中，加入2mL三乙 胺； (3) 將步驟(2)得到的溶液加入到步驟（1)得到的聚二氯磷腈四氫呋喃溶液中，反應(yīng)體 系在55°C下攪拌回流反應(yīng)24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴條件下，將1.85g多聚賴氨酸以及4mL三乙胺加入到1 OOmL干燥的四氫呋喃溶 液中，60°C下攪拌反應(yīng)10h反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液迅速轉(zhuǎn)移到步驟(3)得到的聚二氯磷腈 利拉利汀的混合溶液中，60°C下反應(yīng)12h，抽濾，旋蒸除去溶劑，得到固體聚合物； (5) 產(chǎn)物在室溫下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚賴氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率為40 %。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK106065079SQ201610403111
【公開(kāi)日】2016年11月2日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日 公開(kāi)號(hào)201610403111.6, CN 106065079 A, CN 106065079A, CN 201610403111, CN-A-106065079, CN106065079 A, CN106065079A, CN201610403111, CN201610403111.6
【發(fā)明人】韓國(guó)志, 陳才, 李俊
【申請(qǐng)人】江蘇華昌織物有限公司