背景技術：

1、表皮生長因子受體(egfr)突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括頭頸癌和結腸癌；然而，絕大多數(shù)具有egfr突變的癌癥見于非小細胞肺癌(nsclc)患者。肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中nsclc占所有肺惡性腫瘤的絕大多數(shù)(85％)。盡管nsclc的預后明顯優(yōu)于小細胞肺癌(sclc)，但由于大多數(shù)患者確診時已處于晚期階段，且該疾病本身具有分子異質性，因此總體5年生存率仍然很低(約15％)。非小細胞肺癌(nsclc)中的egfr突變是一組異質性突變，包括常見突變l858r和外顯子19缺失，以及罕見突變外顯子20插入(ex20ins)、g719x、s768i和l861q突變(riess?jw,等人j?thorac?oncol,2018；13(10):1560-1568)。

2、cns受累、腦轉移和/或軟腦膜疾病在具有egfr突變的nsclc患者中很常見，在25％-50％的患者中發(fā)生，并且與較差的臨床結果相關。盡管新一代egfr抑制劑具有活性且cns滲透性增強，但cns疾病的治療仍然是一項臨床挑戰(zhàn)。由于cns活性有限，大多數(shù)已獲批準的egfr抑制劑無法解決患有cns疾病的患者未滿足的需求(ernaniv,等人j?oncolpract,2019；15(11):563-570和d’aiello?a,等人cancers,2023；15(3):84)。

3、肺癌，例如nsclc的靶向療法的開發(fā)主要集中在表現(xiàn)出基因改變的腫瘤上，包括特定的致癌驅動因素，即表皮生長因子受體(egfr)中的突變，間變性淋巴瘤激酶(alk)的重排，kras突變，braf?v600e取代，met外顯子14突變，以及涉及ros原癌基因1、轉染期間重排(ret)和神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶的融合基因。針對最常見的egfr突變癌癥，已經(jīng)開發(fā)了三代酪氨酸激酶抑制劑(tki)。egfr受體酪氨酸激酶家族中的其他致癌驅動因素包括egfr的外顯子20基因中的插入，這種插入需要獲得批準的抗癌療法。

4、腦轉移和骨轉移是nsclc患者最常見的兩個轉移部位。骨轉移與無進展生存期(pfs)相關性差，腦轉移與總生存期(os)相關性差，轉移器官部位的數(shù)量與pfs和os時間相關性較差且與生活質量相關性差。在egfr突變(egfrm)+腫瘤中，向所有部位(包括骨和腦)的轉移均有所增加，因為這些患者由于有效療法(例如，egfr激酶抑制劑)而往往存活更長時間。

5、許多具有egfr突變的癌癥患者并未從目前的療法中獲得臨床益處。因此，開發(fā)用于治療與egfr突變相關的癌癥的新療法具有重要意義。

技術實現(xiàn)思路

1、本公開提供使用egfr抑制劑化合物治療egfr突變癌癥患者的方法。nx-019是一種強效的、可口服施用的egfr的小分子抑制劑，對具有一個或多個突變的egfr顯示出選擇性抑制活性。

2、本公開描述了對患有egfr突變癌癥的患者的臨床研究，以證明當根據(jù)所述臨床方案對患者施用nx-019時其的有效性和安全性。這是一項由兩部分組成的、首次人體試驗的國際性開放標簽研究，旨在評估單藥劑nx-019對患有既往治療后病情出現(xiàn)進展的egfr突變、局部晚期或轉移性nsclc的患者的療效。具有ecog體能狀態(tài)0-2和egfr突變癌癥(包括穩(wěn)定、無癥狀腦轉移)的患者有資格進行劑量遞增。具有已知egfr?c797s突變和次要驅動因素(例如met擴增和ret融合)的患者被排除在外。主要終點是確定推薦的2期劑量(rp2d)、最大耐受劑量(mtd)、pk、安全性和耐受性(第1部分)，和通過recist?v1.1和rano-bm評估rp2d的活性、抗腫瘤活性的初步證據(jù)，并確認安全性特征(第2部分)。次要終點是通過recist?v1.1(第1部分)評估藥代動力學(pk)和抗腫瘤活性以及pk、安全性、耐受性和cns抗腫瘤活性(第2部分)。劑量遞增將采用3+3設計，第1部分每個隊列最多6名患者。第2部分將招募5個隊列(n＝10或29)的患者，包括以下患有nsclc的患者：(1)接受奧希替尼(osimertinib)治療后出現(xiàn)新的或進展的cns轉移，包括軟腦膜疾?。?2)活動性cns疾病和ex20ins突變；(3)存在ex20ins突變但無cns疾?。缓?4)其他罕見突變，基于simon?2階段設計。第一位患者于2022年10月接受治療，目前招募工作仍在進行中。

3、相應地，本公開提供治療egfr突變癌癥的方法，其包括向患有具有表皮生長因子受體(egfr)基因中的至少一個突變的癌癥的人類患者口服施用治療有效量，即37.5mg至450mg日劑量的nx-019。

4、在一些實施方案中，患者患有系統(tǒng)性egfr突變癌癥。在一些實施方案中，患者患有nsclc。在一些實施方案中，患者的癌癥具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病變。

5、相應地，本公開提供治療具有cns轉移的患者的癌癥的方法，其包括向患有具有cns轉移的癌癥和表皮生長因子受體(egfr)基因中的至少一個突變的人類患者口服施用治療有效量，即37.5mg至45?0mg日劑量的nx-019。

6、在一些實施方案中，患者的癌癥沒有egfr基因的外顯子20中的插入。在一些實施方案中，患者的癌癥具有egfr基因的外顯子20中的插入。在一些實施方案中，egfr突變癌癥是nsclc。

技術特征：

1.一種治療患者的癌癥的方法，其中所述患者的癌癥具有表皮生長因子受體(egfr)基因中的至少一個突變，所述方法包括：

2.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中所述患者患有肺癌、頭頸癌或結腸癌。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中所述患者患有系統(tǒng)性非小細胞肺癌(nsclc)。

4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述患者在施用nx-019后表現(xiàn)出系統(tǒng)性腫瘤消退。

5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥是人表皮生長因子受體2陽性(her2+)的。

6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的插入。

7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述插入位于所述egfr基因的外顯子20中。

8.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述插入不是所述egfr基因的外顯子20中的插入。

9.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述插入位于所述egfr基因的外顯子19中。

10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的缺失。

11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述缺失位于所述egfr基因的外顯子19中。

12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的點突變。

13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述至少一個點突變位于所述egfr基因的氨基酸位置l858、g719、l861、s768和e709的一個或多個處。

14.根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的移碼突變。

15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥是局部晚期的。

16.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥是轉移性的。

17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述患者的癌癥具有骨轉移。

18.根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述患者先前已接受過egfr靶向療法的治療。

19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述患者先前已接受過奧希替尼的治療。

20.根據(jù)權利要求1至19中任一項所述的方法，其中所述患者先前未接受過靶向外顯子20中的插入的egfr靶向療法的治療。

21.根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少75mg。

22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少150mg。

23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少300mg。

24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少375mg。

25.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為75-150mg。

26.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為150-300mg。

27.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為75mg。

28.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為150mg。

29.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為300mg。

30.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為375mg。

31.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為450mg。

32.根據(jù)權利要求1至31中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用與沒有所述施用的對照患者群體相比，增加患者群體的總生存(os)時間。

33.根據(jù)權利要求1至32中任一項的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用與沒有所述施用的對照患者群體相比，增加患者群體的無進展生存(pfs)時間。

34.一種治療具有cns轉移的患者的癌癥的方法，所述方法包括：

35.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述患者的癌癥沒有所述egfr基因的外顯子20中的插入。

36.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述患者的癌癥具有所述egfr基因的外顯子20中的插入。

37.根據(jù)權利要求36所述的方法，其中所述患者先前未接受過靶向所述egfr基因的外顯子20中的插入的egfr靶向療法的治療。

38.根據(jù)權利要求34至37中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥是人表皮生長因子受體2陽性(her2+)的。

39.根據(jù)權利要求34至38中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因的外顯子19中的插入。

40.根據(jù)權利要求34至38中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的缺失。

41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述缺失位于所述egfr基因的外顯子19中。

42.根據(jù)權利要求34至41中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的點突變。

43.根據(jù)權利要求42所述的方法，其中所述至少一個點突變位于所述egfr基因的氨基酸位置l858、g719、l861、s768和e709的一個或多個處。

44.根據(jù)權利要求34至43中任一項所述的方法，其中所述至少一個突變包括所述egfr基因中的移碼突變。

45.根據(jù)權利要求34至37中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥具有腦轉移。

46.根據(jù)權利要求34至38中任一項所述的方法，其中所述患者患有肺癌、頭頸癌或結腸癌。

47.根據(jù)權利要求34至39中任一項所述的方法，其中所述患者患有轉移性非小細胞肺癌(nsclc)。

48.根據(jù)權利要求34至37中任一項所述的方法，其中所述患者的癌癥具有無癥狀軟腦膜疾病。

49.根據(jù)權利要求34至48中任一項所述的方法，其中所述患者先前已接受過egfr靶向療法的治療。

50.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中所述患者先前已接受過奧希替尼的治療。

51.根據(jù)權利要求34至50中任一項所述的方法，其中所述患者先前未接受過靶向外顯子20中的插入的egfr靶向療法的治療。

52.根據(jù)權利要求34至51中任一項所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少75mg。

53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少150mg。

54.根據(jù)權利要求53所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少300mg。

55.根據(jù)權利要求54所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為至少375mg。

56.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為75-150mg。

57.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為150-300mg。

58.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為75mg。

59.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為150mg。

60.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為300mg。

61.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為375mg。

62.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中nx-019或其藥學上可接受的鹽的每日口服劑量為450mg。

63.根據(jù)權利要求34至62中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用與沒有所述施用的對照患者群體相比，增加患者群體的總生存(os)時間。

64.根據(jù)權利要求34至62中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用與沒有所述施用的對照患者群體相比，增加患者群體的無進展生存(pfs)時間。

65.根據(jù)權利要求34至64中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用降低所述患者的癌癥的cns轉移。

66.根據(jù)權利要求34至64中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用減少現(xiàn)有cns病變的進展。

67.根據(jù)權利要求34至64中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用縮小現(xiàn)有cns病變的大小。

68.根據(jù)權利要求34至64中任一項所述的方法，其中有效量的nx-019或其藥學上可接受的鹽的所述施用降低新的cns病變發(fā)展的風險。

技術總結
NX?019是一種強效的、可口服施用的小分子EGFR抑制劑，其顯示出對于具有一個或多個突變的EGFR的選擇性抑制活性。本公開提供治療EGFR突變癌癥的方法，其包括向患有具有表皮生長因子受體(EGFR)基因中的至少一個突變的癌癥的人類患者口服施用治療有效量，即37.5mg至450mg日劑量的NX?019。還提供治療具有CNS轉移的患者的癌癥的方法，其包括向患有具有CNS轉移和表皮生長因子受體(EGFR)基因中的至少一個突變的癌癥的人類患者口服施用治療有效量，即37.5mg至450mg日劑量的NX?019。在一些實施方案中，EGFR突變癌癥是NSCLC。

技術研發(fā)人員：G·甘蒙,K·威爾遜
受保護的技術使用者：納洛治療公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/22