背景技術(shù)：

1、組織消融治療

2、在組織消融治療中，組織層由于受到破壞性環(huán)境的作用而被局部破壞。由于超聲可在靶向區(qū)域中產(chǎn)生機(jī)械能和熱能二者，并且可通過(guò)壓力波傳遞這種能量，因此超聲非常適合于消融治療。

3、hifu

4、高強(qiáng)度聚焦超聲(high?intensity?focused?ultrasound，hifu)在限定的靶組織體積中誘導(dǎo)破壞性效應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)直接或間接的細(xì)胞死亡。hifu有兩種作用機(jī)制：熱消融機(jī)制和機(jī)械組織破壞機(jī)制。熱效應(yīng)可以是高熱(hyperthermia)，其中組織溫度升高。特別地，hifu的熱效應(yīng)是由于吸收聲能產(chǎn)生熱量使得局部組織中溫度快速升高，從而通過(guò)凝固性壞死導(dǎo)致瞬時(shí)且不可逆的細(xì)胞死亡。機(jī)械效應(yīng)是空化，其中hifu聲場(chǎng)與靶向組織中的氣泡相互作用?？栈侵敢幌盗猩婕敖橘|(zhì)內(nèi)泡的產(chǎn)生、振蕩、生長(zhǎng)和塌縮(collapse)的復(fù)雜的現(xiàn)象。

5、hifu對(duì)組織消融的效力取決于hifu場(chǎng)的頻率和靶組織區(qū)域的深度。對(duì)于遠(yuǎn)離hifu源的靶組織或位置使得hifu源與靶組織之間存在強(qiáng)衰減介質(zhì)的靶組織，hifu必須具有較低頻率(例如小于1mhz的頻率)以確保有效性。這樣的靶組織的一些實(shí)例包括顱骨內(nèi)的靶組織或中腹的靶組織，例如胰腺或肝的某些區(qū)域。對(duì)于位于身體表面或更靠近hifu源的靶組織，最佳頻率是較高的，例如大于10mhz的頻率。

6、hifu治療體積長(zhǎng)度可近似為與hifu頻率成反比，并且與hifu源的物理尺寸成反比。因此，為了在遠(yuǎn)離hifu源、或者位置使得在hifu源和靶組織之間存在強(qiáng)衰減介質(zhì)、和厚度小的靶組織中用hifu實(shí)現(xiàn)有效的熱消融，hifu源必須具有大的物理尺寸以降低與將太多能量沉積到周?chē)】到M織的體積相關(guān)聯(lián)的不良作用的風(fēng)險(xiǎn)。

7、采用微泡技術(shù)的hifu

8、提高聲強(qiáng)度和/或延長(zhǎng)聲處理持續(xù)時(shí)間可改變治療結(jié)局，例如更有效地破壞更大體積的靶腫瘤。然而，如果聲強(qiáng)度太高，則存在將太多能量沉積到靶標(biāo)周?chē)?或接近hifu源的健康組織體積的風(fēng)險(xiǎn)。這可導(dǎo)致不良作用。

9、主要地，熱技術(shù)(例如hifu)先前已經(jīng)與微泡技術(shù)組合以降低對(duì)周?chē)】到M織的損害。微泡技術(shù)的一些實(shí)例是主要針對(duì)超聲成像而顯影的預(yù)形成的脂質(zhì)包被的微泡。由于脂質(zhì)包被的微泡的可壓縮氣體核，使得微泡在取決于微泡直徑的特定頻帶中回波和具有強(qiáng)吸收性，因此脂質(zhì)包被的微泡可以是用于超聲成像的造影劑。當(dāng)以該頻帶用hifu場(chǎng)進(jìn)行聲波作用時(shí)，相比于周?chē)薪M織，微泡更有效地從hifu場(chǎng)吸收能量，并且因此可降低消融的聲強(qiáng)度閾值，從而使可與hifu相關(guān)聯(lián)的周?chē)M織中的熱量的熱累積最小化。

10、微泡可通過(guò)振蕩和空化誘導(dǎo)靶區(qū)域的另外的加熱，以及產(chǎn)生沖擊波，其僅向hifu傳遞另外的熱能。因此，在hifu靶區(qū)域附近添加微泡可增強(qiáng)消融作用。

11、可將微泡注射到對(duì)象中，并穿過(guò)對(duì)象的循環(huán)系統(tǒng)，直至接近靶部位。所述方法可降低實(shí)現(xiàn)組織消融所需的能量沉積，縮短并優(yōu)化治療時(shí)間和不良事件發(fā)生率。

12、然而，常規(guī)微泡與熱消融技術(shù)一起使用有數(shù)個(gè)限制。第一個(gè)限制是微泡具有約2至3分鐘的短循環(huán)時(shí)間。hifu需要顯著更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)設(shè)置和執(zhí)行。在實(shí)施hifu方法之前，微泡可能已經(jīng)溶解和/或消散。另一個(gè)限制是這些小微泡不能有效地與低頻超聲(例如用于經(jīng)顱施加的低頻超聲)耦合。另外的限制是微泡具有低的空間選擇性，在靶組織中具有秒量級(jí)的停留時(shí)間，并且可導(dǎo)致遠(yuǎn)離靶部位的非預(yù)期加熱。

13、因此，由于hifu和hifu與診斷性微泡組合的上述限制，超聲消融技術(shù)的限制仍未得到解決。

14、本技術(shù)通過(guò)將超聲技術(shù)與聲簇治療(acoustic?cluster?therapy，act)組合來(lái)解決上述限制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了增強(qiáng)超聲消融的方法，其包括：通過(guò)以下在靶區(qū)域附近產(chǎn)生至少一個(gè)消融輔助泡：向?qū)ο笫┯冒⑴萁M分和微滴組分的簇組合物，其中所述簇組合物包含至少一個(gè)簇；以及通過(guò)超聲聲波作用來(lái)激活至少一個(gè)簇的微滴組分的相變轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生至少一個(gè)消融輔助泡；其中從至少一個(gè)簇到至少一個(gè)消融輔助泡的轉(zhuǎn)化的膨脹在靶區(qū)域上提供了機(jī)械應(yīng)力，以幫助靶區(qū)域中靶組織上的消融。

2、所述至少一個(gè)消融輔助泡的直徑可為至少10微米。

3、所述方法還可包括用預(yù)定強(qiáng)度的超聲使至少一個(gè)消融輔助泡受聲波作用，以誘導(dǎo)消融輔助泡的能量吸收、沉積、振蕩和空化中的至少一種，以在靶區(qū)域上提供另外的機(jī)械應(yīng)力和/或熱應(yīng)力，以幫助靶區(qū)域中靶組織上的消融。

4、用于使消融輔助泡受聲波作用的超聲的預(yù)定強(qiáng)度可以等于非泡輔助超聲消融的強(qiáng)度除以12至24的因數(shù)。

5、所述增強(qiáng)超聲消融可被配置為在靶區(qū)域中提供30到70攝氏度的所得溫度，持續(xù)至少30秒的連續(xù)暴露時(shí)間。

6、所述方法還可包括通過(guò)用成像超聲使至少一個(gè)消融輔助泡受聲波作用來(lái)使用至少一個(gè)消融輔助泡用于靶區(qū)域的實(shí)時(shí)成像，并且其中至少一個(gè)消融輔助泡被誘導(dǎo)為高回聲點(diǎn)。

7、所述方法還可包括超聲計(jì)劃的另一步驟，其包括使用獨(dú)特的對(duì)象和應(yīng)用特定信息來(lái)計(jì)劃特定的超聲暴露方案，其中超聲計(jì)劃包含被動(dòng)超聲計(jì)劃和主動(dòng)超聲計(jì)劃中的至少一種。

8、被動(dòng)超聲計(jì)劃可基于以下中的一者或更多者：生理信息、消融區(qū)中的解剖結(jié)構(gòu)、跨模態(tài)成像和配準(zhǔn)(co-registration)、以及從軟件檢索的定義對(duì)象解剖學(xué)的數(shù)據(jù)。

9、主動(dòng)超聲計(jì)劃可包括：在增強(qiáng)步驟期間監(jiān)測(cè)消融區(qū)以用于消融區(qū)的實(shí)時(shí)反饋；以及調(diào)節(jié)特定超聲暴露方案以在消融區(qū)中實(shí)現(xiàn)預(yù)定參數(shù)；其中在連續(xù)的基礎(chǔ)上將監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)的步驟進(jìn)行預(yù)定的持續(xù)時(shí)間。

10、在增強(qiáng)步驟期間監(jiān)測(cè)消融區(qū)以用于消融區(qū)的實(shí)時(shí)反饋可包括以下中的至少一種：實(shí)時(shí)溫度反饋、實(shí)時(shí)機(jī)械反饋、跨模態(tài)成像和配準(zhǔn)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)簇動(dòng)力學(xué)和濃度、以及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融輔助泡動(dòng)力學(xué)和濃度。

11、監(jiān)測(cè)靶區(qū)域(包括消融區(qū))還可包括通過(guò)圖像引導(dǎo)模態(tài)進(jìn)行成像，其中圖像引導(dǎo)模態(tài)包括以下中的至少一種：磁共振引導(dǎo)、超聲引導(dǎo)、計(jì)算機(jī)斷層掃描引導(dǎo)、光學(xué)引導(dǎo)、熱電偶引導(dǎo)和造影增強(qiáng)超聲引導(dǎo)。

12、所述方法還可包括共施用被配置為輔助消融效力的治療劑，所述治療劑在簇組合物之前、和/或與簇組合物共同、和/或在簇組合物之后單獨(dú)地施用。

13、根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了用于增強(qiáng)靶區(qū)域處消融的方法中的可靜脈內(nèi)施用的組合物，所述組合物包含：微泡/微滴簇組合物，其通過(guò)靜電力形成至少一個(gè)簇；并且其中，當(dāng)所述方法包括將所述至少一個(gè)簇暴露于有效暴露的超聲時(shí)，所述至少一個(gè)簇中的每一個(gè)被配置為振蕩、膨脹和融合成單個(gè)實(shí)體，從而提供消融輔助泡。

14、當(dāng)所述方法還包括將所得消融輔助泡暴露于預(yù)定強(qiáng)度的超聲時(shí)，所述消融輔助泡可被配置為振蕩和/或空化以在靶區(qū)域上誘導(dǎo)機(jī)械應(yīng)力和/或熱應(yīng)力來(lái)提高靶區(qū)域中的消融效率。

15、所得消融輔助泡可被配置為在靶區(qū)域上誘導(dǎo)與來(lái)自直接超聲聲波作用誘導(dǎo)的機(jī)械應(yīng)力和/或熱應(yīng)力相當(dāng)?shù)臋C(jī)械應(yīng)力和/或熱應(yīng)力，其中所述預(yù)定強(qiáng)度等于非泡輔助超聲消融的強(qiáng)度除以12至24的因數(shù)。

16、微泡/微滴簇組合物可由以下形成：微滴的簇分散體，所述微滴的中位數(shù)直徑為2至3μm，其用帶有凈正表面電荷的脂質(zhì)膜穩(wěn)定；以及微泡，所述微泡的中位數(shù)直徑為2至3μm，并且其用帶有凈負(fù)表面電荷的脂質(zhì)殼穩(wěn)定。

17、微滴的凈正表面電荷和微泡的凈負(fù)表面電荷可提供能夠使至少一個(gè)微泡/微滴簇形成的靜電力。

18、所得形成的簇的直徑可為4至8μm。

19、至少一個(gè)微泡/微滴簇中微泡的氣體可包含六氟化硫或c3-6全氟化碳或者其混合物。

20、至少一個(gè)微泡/微滴簇中微滴的油相可包含部分鹵代烴或完全鹵代烴或者其混合物。

21、本發(fā)明第二個(gè)方面的組合物可用于治療腫瘤、占位性腫物(space?occupyingmass)、溶栓和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一者或更多者。