本文描述了包含布美他尼二芐基酰胺(bumetanide?dibenzylamide)的組合物，所述組合物用于采用非突觸機制治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的選定病狀。更具體地，本公開涉及用于通過施用在不降低神經(jīng)元興奮性的情況下破壞超同步神經(jīng)元活動的藥劑來治療神經(jīng)學病癥的方法和組合物。這些組合物可用于癲癇發(fā)作病癥、癲癇和相關適應癥。

背景技術：

1、癲癇的特征在于腦神經(jīng)元的異常放電，并且通常表現(xiàn)為各種類型的癲癇發(fā)作。許多最初開發(fā)用于治療癲癇和其他癲癇發(fā)作病癥的抗驚厥劑也已經(jīng)應用于非癲癇病狀，包括神經(jīng)性疼痛、情緒障礙（如雙相情感障礙）和精神分裂癥的治療（關于抗癲癇藥物在非癲癇病狀的治療中的使用的綜述，參見rogawski和loscher,?《自然醫(yī)學(nat.?medicine)》,10:685-692,?2004）。因此，已經(jīng)表明，癲癇、神經(jīng)性疼痛和情感障礙具有共同的病理生理機制（rogawski和loscher,?同上；ruscheweyh和sandkuhler,?《疼痛(pain)》?105:327-338,2003），即神經(jīng)元興奮性的病理性增加，以及對應的神經(jīng)元自發(fā)放電的不適當高頻率。然而，僅有一些并且不是全部抗癲癇藥物對治療神經(jīng)性疼痛有效，并且此外，此類抗癲癇藥物僅對患有神經(jīng)性疼痛的患者的某些子集有效（mccleane,?《藥物治療專家評論(expert.opin.pharmacother.)》5:1299-1312,?2004）。

2、癲癇樣活動被鑒定為可以使用電生理學技術進行測量的神經(jīng)元群體的自發(fā)發(fā)生的同步放電。將癲癇樣活動與非癲癇樣活動區(qū)分開來的此同步活動被稱為“超同步(hypersynchronization)”，因為其描述了其中單個神經(jīng)元變得越來越可能以時間鎖定的方式相互放電的狀態(tài)。在癲癇實驗模型中，通常通過增加興奮性突觸電流或通過減少抑制性突觸電流來誘導超同步活動。因此，據(jù)假設，高興奮性本身是涉及產(chǎn)生和維持癲癇樣活動的決定性特征。類似地，據(jù)信神經(jīng)性疼痛涉及參與疼痛傳遞的神經(jīng)元從正常敏感狀態(tài)轉變?yōu)槌舾袪顟B(tài)（costigan和woolf,?《疼痛雜志(jnl.pain)?l:?35-44,?2000）。因此，開發(fā)用于癲癇和神經(jīng)性疼痛兩者的治療已經(jīng)聚焦于通過以下任一者抑制神經(jīng)元超興奮性：(a)抑制動作電位產(chǎn)生；(b)增加抑制性突觸傳遞；或(c)減少興奮性突觸傳遞。

3、目前用于治療的大多數(shù)藥劑通過例如調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或活性、增強抑制性通路、阻斷參與脈沖產(chǎn)生的離子通道和/或充當膜穩(wěn)定劑來靶向興奮性通路中的突觸活動。因此，用于治療癲癇和神經(jīng)精神病癥的常規(guī)藥劑和治療方法降低神經(jīng)元興奮性并抑制突觸放電。這些療法的一個嚴重缺點在于其是非選擇性的，并且對正常和異常神經(jīng)元群體兩者施加其作用。這導致負面并且非計劃的副作用，所述副作用可能影響如認知、學習和記憶等正常cns功能，并且對所治療的患者產(chǎn)生不利的生理和心理影響。常見的副作用包含過度鎮(zhèn)靜、暈眩、記憶喪失和肝損傷。然而，已經(jīng)表明，超同步癲癇樣活動可以與超興奮性不相關聯(lián)，并且陽離子氯協(xié)同轉運抑制劑呋塞米(furosemide)可以在不減少超興奮性突觸應答的情況下可逆地阻斷同步放電（hochman等人《科學(science)》?270:99-102,?1995）。

4、陽離子-氯協(xié)同轉運蛋白(ccc)是神經(jīng)元氯濃度的重要調(diào)控因子，據(jù)信其影響細胞到細胞通信和神經(jīng)元發(fā)育、可塑性和創(chuàng)傷的各個方面。ccc基因家族由三大類組成：na+-c1-協(xié)同轉運蛋白(ncc)、k+-c1-協(xié)同轉運蛋白(kcc)和na+-k+-2c1-協(xié)同轉運蛋白(nkcc)。na-k-cl在所有細胞和組織中的協(xié)同轉運被袢利尿劑，包含呋塞米、布美他尼和benzmetanide抑制。espinosa等人和ahmad等人先前已經(jīng)提出呋塞米可能可用于治療某些類型的癲癇（《西班牙醫(yī)學(medicina?espanola)》?61:280-281,?1969；以及《英國臨床藥理學雜志(brit.j.?clin.pharmacol.)》3:621-625,?1976）。布美他尼是潛在地用于治療癲癇的更有效的藥物，但是其也具有更明顯的利尿作用。因此，存在對于用于治療神經(jīng)元病癥的方法和組合物的持續(xù)需要，所述方法和組合物不是利尿劑并且在不降低外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能所需的神經(jīng)元興奮性和自發(fā)同步的情況下破壞超同步的神經(jīng)元活動。

技術實現(xiàn)思路

1、在本公開的一個實施例中，布美他尼二芐基酰胺在非人靈長類動物模型中顯示出抗癲癇發(fā)作活性，并且在大鼠抗焦慮生物測定中通過與布美他尼的類似反應顯示出nkcc抑制跡象。相比之下，盡管布美他尼顯示出有效的利尿作用，但在靈長類動物模型中，用布美他尼二芐基酰胺治療并未增加尿量。比較布美他尼和布美他尼二芐基酰胺的藥理活性突顯了布美他尼二芐基酰胺作為不受利尿作用限制的潛在抗癲癇發(fā)作治療劑的新穎特性。總而言之，本公開的數(shù)據(jù)連同描述布美他尼和呋塞米的抗癲癇發(fā)作效果的已發(fā)表的研究，支持布美他尼二芐基酰胺作為輔助抗癲癇發(fā)作治療的新穎且出乎意料的特性。據(jù)信觀察到的布美他尼和呋塞米的抗癲癇發(fā)作效果是通過它們對神經(jīng)元和/或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的nkcc1的拮抗作用來介導的，而它們的利尿作用是通過對腎nkcc2的拮抗作用來介導的。

2、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其顯示出治療上有效的癲癇發(fā)作阻斷作用而基本上無利尿作用。

3、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其顯示出治療上有效的癲癇發(fā)作阻斷而基本上無利尿作用，其中癲癇發(fā)作控制作用與利尿作用的比率提供了治療效果或治療系數(shù)。治療效果是癲癇發(fā)作抑制的量度（例如，癲癇發(fā)作的頻率、癲癇發(fā)作的強度等）與治療化合物的利尿作用的量度（例如，尿液體積、尿離子濃度等）的比率。

4、本公開的一個實施例包括基于癲癇發(fā)作頻率和血漿滲透壓的變化（作為脫水的量度）的治療效果。本公開的一個實施例包括基于峰峰間隔(interspike?interval)的增加和血漿滲透壓的變化（作為脫水的量度）的治療效果。本公開的一個實施例包括基于給定時間段內(nèi)癲癇發(fā)作頻率和尿液產(chǎn)生的變化的治療效果。本公開的一個實施例包括基于給定時間段內(nèi)峰峰間隔的增加和尿液產(chǎn)生的變化的治療效果。

5、本公開的一個實施例包括基于癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和血漿滲透壓的變化（作為脫水的量度）的治療效果。本公開的一個實施例包括基于給定時間段內(nèi)癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和尿液產(chǎn)生的變化的治療效果。本公開的一個實施例包括基于癲癇發(fā)作頻率和血液離子隨時間推移的變化的治療效果，其中離子選自鈉、氯或鎂。本公開的一個實施例包括基于峰峰間隔的增加和血液離子隨時間推移的變化的治療效果，其中離子選自鈉、氯鎂或ph。本公開的一個實施例包括基于癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和血液離子隨時間推移的變化的治療效果，其中離子選自鈉、氯或鎂。

6、癲癇發(fā)作活動的變化可以是藥理學或電誘發(fā)的癲癇發(fā)作（癲癇樣）活動的幅度和/或頻率的變化，如用eeg或其他電生理學類型的記錄測量的。癲癇發(fā)作活動的變化可以是一段時間內(nèi)無端癲癇發(fā)作次數(shù)的變化（如每天、每周或每月的癲癇發(fā)作）。

7、在一個實施例中，治療效果被定義為與基線相比，癲癇發(fā)作頻率或幅度與尿量的比例變化。在一個實施例中，治療效果是在任何客觀確定中癲癇發(fā)作頻率或幅度的比例變化。在一個實施例中，治療效果是用治療化合物治療之前和之后癲癇發(fā)作頻率或幅度的比例變化。

8、在一個實施例中，治療后頻率的變化是癲癇發(fā)作發(fā)生頻率降低至少50%。在一個實施例中，治療后利尿的變化是二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生增加小于約兩倍。在一個實施例中，治療后頻率的變化是癲癇發(fā)作發(fā)生頻率降低超過50%。在一個實施例中，治療后利尿的變化是二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生沒有增加。

9、在一個實施例中，治療后頻率的變化是癲癇發(fā)作發(fā)生頻率降低約50%至100%。在一個實施例中，治療后利尿的變化是二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生增加在約0%至約100%的范圍內(nèi)。

10、在一個實施例中，特定劑量的治療化合物的治療效果定義如下：

11、

12、治療化合物的劑量可以低于完全阻斷癲癇發(fā)作活動所需的劑量。如果劑量高于完全阻止癲癇發(fā)作所需的量，則確定不同于零的治療效果，并且確定不同治療化合物的比較效果。

13、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，當與其他布美他尼衍生物相比時，其提供了出乎意料改善的癲癇發(fā)作控制的增加。換句話說，并非布美他尼的所有衍生物都提供這種效果。更確切地說，酰胺衍生物似乎提供了獨特的效果。

14、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，當與其他布美他尼衍生物相比時，其提供了出乎意料改善的利尿的減少。

15、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其顯示出癲癇發(fā)作幅度和頻率兩者的降低。

16、本公開的一個實施例包括用于癲癇發(fā)作抑制的方法或用途中的布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物。

17、本公開的一個實施例包括布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其顯示出對同步活動的積極影響而對興奮性沒有實質(zhì)性影響。一方面包括特定布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其提供治療效果窗。

18、本公開的一個實施例包括一種或多種布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，其提供癲癇發(fā)作抑制，包含減小尖峰幅度和尖峰之間的間隔。一方面，幅度減少約50%至約99%，并且間隔減少約50%至約99%。一方面，幅度接近零(0)并且間隔接近無窮大。

19、本公開的一個實施例包括以治療有效劑量施用的布美他尼衍生物和含有此類化合物的組合物，該治療有效劑量是觀察癲癇發(fā)作抑制/治療效果所需的一個或多個劑量。本公開的一個方面包括確定用于所提出的抗癲癇發(fā)作治療的利尿因子，并且然后計算相應的治療因子。本公開的一個方面包括布美他尼酰胺衍生物的劑量與利尿作用缺乏之間的獨特關系。與其他布美他尼衍生物相比，布美他尼酰胺衍生物提供了出乎意料的益處。測試顯示出不同衍生物和不同調(diào)配物的效果明顯不同。

20、本公開的一個實施例包括一種治療對常規(guī)抗驚厥藥物難治的患者的方法或用途，其包括施用布美他尼二芐基酰胺。本公開包括通過向患者施用包含布美他尼二芐基酰胺的藥物組合物為常規(guī)療法（如苯妥英、卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、左乙拉西坦、乙琥胺、苯巴比妥和托吡酯中的一種或多種）不能很好地控制或以其他方式常規(guī)療法難治的癲癇患者提供特別效用的方法和用途。

21、本公開的一個實施例包括一種藥物組合物，其包含布美他尼二芐基酰胺、布美他尼二乙基酰胺或布美他尼嗎啉酰胺、或其鹽，其中該藥物組合物對患者的癲癇發(fā)作阻斷具有治療效果。

22、一方面包括其中治療效果是患者的癲癇發(fā)作抑制的量度與利尿作用的量度的比率。一方面包括其中癲癇發(fā)作抑制的量度是癲癇發(fā)作的頻率。一方面包括其中癲癇發(fā)作抑制的量度是癲癇發(fā)作的強度。一方面包括其中癲癇發(fā)作抑制的量度是藥理學或電誘發(fā)的癲癇發(fā)作（癲癇樣）活動的幅度的變化，如用eeg或其他電生理學類型的記錄測量的。一方面包括其中用組合物治療后幅度降低約50%至約99%。一方面包括其中癲癇發(fā)作抑制的量度是藥理學或電誘發(fā)的癲癇發(fā)作（癲癇樣）活動的頻率的變化，如用eeg或其他電生理學類型的記錄測量的。一方面包括其中利尿作用的量度是尿液體積。一方面包括其中利尿作用的量度是尿離子濃度。一方面包括其中治療效果基于癲癇發(fā)作頻率和血漿滲透壓的變化。一方面包括其中治療效果基于峰峰間隔的增加。一方面包括其中峰峰間隔減少約50%至約99%。一方面包含其中治療效果基于峰峰間隔的增加和血漿滲透壓的變化。一方面包括其中治療效果基于給定時間段內(nèi)癲癇發(fā)作頻率和尿液產(chǎn)生的變化。一方面包括其中治療效果基于給定時間段內(nèi)峰峰間隔的增加和尿液產(chǎn)生的變化。一方面包括其中治療效果基于癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和血漿滲透壓的變化。一方面包括其中治療效果是基于給定時間段內(nèi)癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和尿液產(chǎn)生的變化的效果。一方面包括其中治療效果是基于癲癇發(fā)作頻率和血液離子隨時間推移的變化的效果，其中離子選自鈉、氯鎂或ph。一方面包括其中治療效果是基于峰峰間隔的增加和血液離子隨時間推移的變化的效果，其中離子選自鈉、氯鎂或ph。一方面包括其中治療效果是基于癲癇發(fā)作尖峰高度或幅度的降低和血液離子隨時間推移的變化的效果，其中離子選自鈉、氯或鎂。一方面包括其中治療效果是與基線相比癲癇發(fā)作頻率或幅度與尿量的比例變化。一方面包括其中治療效果是在任何客觀確定中癲癇發(fā)作頻率或幅度的比例變化。一方面包括其中治療效果是用組合物治療之前和之后癲癇發(fā)作頻率或幅度的比例變化。一方面包括其中治療效果是用組合物治療之前和之后癲癇發(fā)作頻率和幅度的比例變化。一方面包括用組合物治療后癲癇發(fā)作頻率的變化是癲癇發(fā)作發(fā)生頻率降低至少50%。一方面包括其中用組合物治療后癲癇發(fā)作頻率的變化是癲癇發(fā)作發(fā)生頻率降低超過50%至100%。一方面包括其中利尿作用的量度是用組合物治療后二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生增加小于約兩倍。一方面包括其中利尿作用的量度是用組合物治療后二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生沒有增加。一方面包括其中利尿作用的量度是用組合物治療后二十四小時內(nèi)尿液產(chǎn)生增加約0%至約100%。一方面包括其中基于組合物的有效劑量來確定治療效果。一方面包括其中治療效果確定為：

23、

24、一方面包括其中組合物的有效劑量是完全阻斷癲癇發(fā)作活動所需的劑量。一方面包括其中組合物的有效劑量高于完全阻斷癲癇發(fā)作所需的劑量。一方面包括其中組合物的有效劑量是引起癲癇發(fā)作抑制而不產(chǎn)生利尿作用的劑量。一方面包括其中組合物對神經(jīng)元同步活動具有積極影響而對神經(jīng)元興奮性沒有實質(zhì)性影響。一方面包括其中組合物提供治療效果窗。一方面是包含布美他尼二芐基酰胺的組合物。一方面是包含布美他尼嗎啉酰胺的組合物。

25、本公開的一個實施例包括一種用于治療患者癲癇發(fā)作的方法，該方法包括：施用本公開的藥物組合物；以及減少患者的癲癇發(fā)作活動而不增加患者的尿量。

26、一方面，藥物組合物口服施用。一方面，藥物組合物施用一次。一方面，藥物組合物每天施用一次，持續(xù)固定的連續(xù)天數(shù)。一方面，其中藥物組合物的抗癲癇發(fā)作效果是通過其對神經(jīng)元和/或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的nkcc1的拮抗作用來介導的。一方面，藥物組合物的利尿作用是通過其對腎nkcc2的拮抗作用來介導的。一方面，藥物組合物每天施用一次，持續(xù)固定的連續(xù)天數(shù)。一方面，施用藥物組合物以治療癲癇。一方面，藥物組合物與常規(guī)療法組合施用以治療癲癇發(fā)作。一方面，尿量是通過血液離子濃度失衡來測量的。一方面，尿量是通過與布美他尼二芐基酰胺相比計算為血液中布美他尼的量（濃度）的利尿作用的大小來測量的。一方面，布美他尼二芐基酰胺的如通過癲癇發(fā)作頻率的降低測量的起效時間比傳統(tǒng)抗癲癇藥更快。一方面，癲癇發(fā)作頻率的降低通過以下中的一項或多項來測量：選自小時、天、周和月中的一個或多個的時間增量；癲癇發(fā)作日記和記錄的癲癇發(fā)作活動的減少；發(fā)作間期（之間）和發(fā)作后（之后）尖峰中的一個或多個的增加；以及發(fā)作間期活動減少，如通過eeg測量的。

27、盡管沒有具體描述，但是一個或多個實施例或方面可以并入不同的實施例或方面中。也就是說，所有實施例和方面可以以任何方式組合以形成另一個實施例。