本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease,ad)是最常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，約占老年期癡呆病例的50％-70％，以神經(jīng)元丟失、突觸功能障礙及認(rèn)知能力進(jìn)行性衰退為特征。其病理標(biāo)志包括β-淀粉樣蛋白(aβ)在細(xì)胞外沉積形成的老年斑(sp)和過度磷酸化tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)。ad的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙、血腦屏障損傷及dna修復(fù)障礙等多因素相互作用。目前尚無根治手段，臨床治療以延緩病程進(jìn)展和緩解癥狀為主。

2、目前，ad治療以對癥治療為主，當(dāng)前ad治療藥物主要分為以下幾類：

3、(1)膽堿酯酶抑制劑(cheis)：通過抑制乙酰膽堿降解改善認(rèn)知功能，但僅能短暫緩解癥狀；

4、(2)谷氨酸受體抑制劑(如美金剛)：調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，但對病程無逆轉(zhuǎn)作用；

5、(3)改善腦循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)類藥物(如尼莫地平)：療效有限且缺乏特異性；

6、(4)抗氧化劑及鈣通道阻滯劑：多處于實(shí)驗(yàn)階段，臨床證據(jù)不足。

7、這些藥物的主要獲益是延緩認(rèn)知功能的進(jìn)一步惡化，緩解臨床癥狀，但不改變疾病發(fā)展趨勢。

8、近年來，針對ad病理核心靶點(diǎn)(如aβ和tau蛋白)的單克隆抗體藥物(如侖卡奈單抗)通過靜脈注射清除aβ斑塊，成為對因治療的突破。然而，此類藥物存在顯著缺陷，例如，靶點(diǎn)單一：僅干預(yù)aβ或tau某一病理環(huán)節(jié)，無法逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的神經(jīng)元不可逆損傷；治療窗口狹窄：需在aβ異常聚集與認(rèn)知障礙之間的窗口期給藥，臨床適用性受限；存在安全性風(fēng)險：可能引發(fā)腦血管炎癥、水腫或出血等嚴(yán)重副作用。

9、胰島素樣生長因子1(insulin-like?growth?factor?1，igf-1)是一種天然存在的肽，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中的有效神經(jīng)營養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長以及成熟神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。然而，目前可用的igf-1治療藥物并不理想，重組人igf-1通常通過皮下或靜脈注射給藥，然而這種給藥方式導(dǎo)致它們會增加外周的水平，從而帶來顯著的癌癥風(fēng)險，并可能縮短壽命。含有igf-1的補(bǔ)充劑可在市場上買到，但藥丸形式的igf-1可能會在到達(dá)血液之前在腸道中分解。因此對于該靶點(diǎn)的研究思路已逐漸轉(zhuǎn)變至其致癌作用減輕和/或生物利用度更佳的裂解產(chǎn)物中。

10、在腦組織中，igf-1被酸性蛋白酶裂解為n末端三肽基序甘氨酸-l-脯氨酸-l谷氨酸(gpe)，與igf-1相比，gpe更能有效刺激大鼠腦組織釋放乙酰膽堿幾個數(shù)量級，具有劑量依賴性神經(jīng)保護(hù)作用，但其存在血液和大腦中半衰期短的問題；為了進(jìn)一步改善其性能，一系列新的衍生物被不斷合成開發(fā)，例如，將β-甲基脯氨酸替代脯氨酸，以提供性能更好的gpe類似物，例如，甘氨酰-l-2-甲基脯氨酰-l-谷氨酸(glxc-15737)為其中之一，其結(jié)構(gòu)式如式i所示：

11、

12、上述式i所示gpe類似物在血液和大腦中的半衰期延長，已被批準(zhǔn)用于治療小兒雷特綜合征，但目前尚未有任何文獻(xiàn)報道其可用于預(yù)防和治療阿爾茲海默癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的

2、本發(fā)明的目的在于提供式i所示的gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

3、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)，式i所示的gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可顯著改善ad疾病的認(rèn)知功能障礙，延緩其病程，并且由于其在血液和大腦中具有較長的半衰期，因此為ad疾病提供了一種新的、有效的治療選擇。

4、解決方案

5、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

6、第一方面，本發(fā)明提供了式i所示的gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途：

7、

8、在具體實(shí)施方案中，所述gpe類似物的藥學(xué)上可接受的衍生物為其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物。

9、可行地，所述gpe類似物的藥學(xué)上可接受的衍生物為其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物的前藥為在生物體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成式i所示gpe類似物的藥物。

10、可行地，所述gpe類似物的鹽為其選自以下的鹽類型：鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、戊二酸鹽、草酸鹽或琥珀酰半胺鹽。

11、上述用途中，所述治療阿爾茨海默病包括以下的一項或多項：

12、(1)延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展速度；

13、(2)改善阿爾茨海默病引起的癥狀；

14、優(yōu)選地，所述治療阿爾茨海默病為減輕阿爾茨海默病所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。

15、上述用途中，可行地，所述預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病通過以下機(jī)制來實(shí)現(xiàn)：減少β-淀粉樣蛋白的沉積。

16、上述用途中，作為優(yōu)選，所述藥物包含預(yù)防和/或治療有效量的所述gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

17、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的預(yù)防有效量為40-60mg/kg體重、優(yōu)選50mg/kg體重，治療有效量為80-120mg/kg體重、優(yōu)選100mg/kg體重。

18、可行地，所述藥物的給藥方式為選自以下的一種或幾種：口服、注射、植入、噴霧和/或吸入。

19、可行地，所述藥物的劑型為選自以下的一種或幾種：注射劑、口服液、散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、湯劑、緩控釋制劑、腸溶劑、氣霧劑或混懸劑。

20、第二方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用預(yù)防和/或治療有效量的如上文式i所示的gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。

21、術(shù)語“有效量”指有效成分經(jīng)單次或多次施用于患者而給所診斷或所治療的患者提供預(yù)期效應(yīng)的量或劑量。有效量可由所參與的診斷醫(yī)師作為本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知技術(shù)以及在類似情形下所得的觀察結(jié)果而確定。在確定所施用有效成分的有效量或劑量時，所參與的診斷醫(yī)師應(yīng)考慮多種因素，所述因素包括但不限于：哺乳動物的種屬；體積、年齡及一般健康；所涉及的具體疾??；該疾病的涉入程度或嚴(yán)重程度；個體患者的響應(yīng)；所施用的具體化合物；給藥模式；所施用制劑的生物利用度性質(zhì)；所選擇的給藥方案；伴隨藥物療法的使用；以及其它相關(guān)的情形。

22、有益效果

23、本發(fā)明提供了如上文式i所示的gpe類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或水合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。發(fā)明人通過ad疾病動物模型上的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如式i所示的gpe類似物能夠顯著改善ad疾病小鼠的認(rèn)知障礙癥狀，甚至將其認(rèn)知水平提高至接近正常的水平；進(jìn)一步地，發(fā)明人研究其對ad疾病病理的影響機(jī)制發(fā)現(xiàn)，如式i所示的gpe類似物可顯著降低ad疾病小鼠腦皮層及海馬中的β-淀粉樣蛋白沉積，從而減輕其對神經(jīng)細(xì)胞的毒性，進(jìn)而可預(yù)防、緩解、改善或治療ad疾病或其癥狀，或延緩ad疾病的進(jìn)程，是阿爾茨海默病的很有前景的候選治療藥物。