本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑，具體涉及瑞舒伐他汀依折麥布制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、高血脂，醫(yī)學(xué)上也稱為高脂血癥，是指血液中脂質(zhì)成分出現(xiàn)異常升高的一種代謝性疾病，高血脂對人體多處器官均有危害。對心血管系統(tǒng)的影響：高血脂尤其是高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，會促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。當(dāng)動脈粥樣硬化累及冠狀動脈時(shí)，容易引發(fā)冠心病，表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死等；累及腦動脈可導(dǎo)致腦供血不足、腦梗死等腦血管疾??；累及外周動脈則可能引起下肢動脈硬化閉塞癥等，影響肢體正常血運(yùn)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肢體缺血壞死。對肝臟的影響：長期高血脂可使肝臟內(nèi)脂肪過度沉積，形成脂肪肝，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化等肝臟疾病，影響肝臟正常功能。對胰腺的影響：嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可誘發(fā)急性胰腺炎，尤其是甘油三酯水平超過11.3mmol/l時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，急性胰腺炎起病急驟，病情嚴(yán)重時(shí)可危及生命。

2、關(guān)于高血脂癥的治療可以根據(jù)具體血脂異常類型、患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等因素選擇合適的降脂藥物，常見的有他汀類（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等）、貝特類（如非諾貝特等）、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布）等，必要時(shí)也可采用聯(lián)合用藥的方式來強(qiáng)化降脂效果。

3、依折麥布（ezetimibe）是一種膽固醇吸收抑制劑，可通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。瑞舒伐他?。╮osuvastatin）是一種選擇性hmg-coa還原酶抑制劑，臨床上首選與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用，機(jī)制互補(bǔ)，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（tc）、低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c）、載脂蛋白b（apob）。依折麥布同時(shí)具有治療純合子家族性高膽固醇血癥（hofh）的作用，本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如ldl-c血漿分離置換法），或在其他降脂治療無效時(shí)用于降低hofh患者的tc和ldl-c水平，單一用藥或無法達(dá)到合并用藥的臨床效果。

4、瑞舒伐他汀依折麥布片是一種由依折麥布和瑞舒伐他汀鈣這兩種活性成分構(gòu)成的復(fù)方制劑，其中依折麥布為難溶性藥物，在水相環(huán)境中溶解性極差，極大地限制了藥物在體內(nèi)的溶解吸收，降低了藥物的生物利用度。

5、目前市售制劑多采用微粉化方式對依折麥布進(jìn)行粉碎處理，試圖通過降低其粒徑，增加其比表面積，從而提高藥物在水相環(huán)境中的溶解度。但單純的降低粒徑的改性方式并不能有效提高其溶解性，仍需要借助表面活性劑的作用，從而實(shí)現(xiàn)生理ph環(huán)境下的溶解，而表面活性劑的長期攝入會對人體造成傷害。

6、微粉化的藥物在加工處理和生產(chǎn)工藝上存在許多的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)，同樣也會對藥物在體內(nèi)的溶解釋放和吸收造成影響。初始粒徑的不同，會影響到藥物粉碎后的最終粒徑范圍，雖通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對粒徑進(jìn)行控制，但企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常只訂入d0.9，并不能真實(shí)準(zhǔn)確地反映原料粒徑的情況，從而為后續(xù)制劑成品中原料粒度分布范圍帶來不均的風(fēng)險(xiǎn)，易造成粒度批間差異，且影響藥物的穩(wěn)定性及藥物的釋放和吸收。此外，微粉化技術(shù)對粒徑減少的限度有限，后續(xù)制劑處理困難，粉末疏水性增加并有可能再聚集使粉末的潤濕性降低。

7、人體內(nèi)含有各類消化酶及類表面活性劑物質(zhì)，可以有效促進(jìn)依折麥布在體內(nèi)的溶解釋放，但由于個(gè)體差異的存在，包括個(gè)體間差異及不同狀態(tài)下個(gè)體內(nèi)差異，即不同年齡段、不同性別、不同個(gè)體、不同身體狀況下，人體內(nèi)各消化器官如胃、腸道、膽囊、胰腺等所分泌產(chǎn)生的促消化成分不同，影響對難溶性藥物的促溶作用，造成依折麥布藥物在體內(nèi)的溶解速率和溶解程度不同，從而影響藥物的體內(nèi)生物利用度，進(jìn)而影響藥物的療效。

8、依折麥布和瑞舒伐他汀鈣為兩種不同性質(zhì)的化合物，分別具有酸性和堿性，兩者接觸后相容性較差，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，造成雜質(zhì)的升高，給制劑成品的安全性帶來風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外市售產(chǎn)品中多采用兩相混合壓制成單層片的方式進(jìn)行生產(chǎn)，使兩種化合物接觸緊密，不利于產(chǎn)品穩(wěn)定性，也給藥物安全性帶來隱患。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀依折麥布制劑的制備方法，工藝簡單，生產(chǎn)連續(xù)性好，機(jī)械化程度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得制劑藥品質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，質(zhì)量與原研制劑一致。

2、本發(fā)明所述的瑞舒伐他汀依折麥布制劑的制備方法，包括如下步驟：

3、（1）將依折麥布原料溶解于溶劑中得到依折麥布溶液，在磺丁基-β-環(huán)糊精中加入磺丁基-β-環(huán)糊精2-5倍質(zhì)量的純化水混合、研勻，將依折麥布溶液加入，充分研磨至呈糊狀物，低溫干燥后即得依折麥布包合物；

4、（2）將瑞舒伐他汀鈣原料、配方量一半的填充劑和助流劑預(yù)混得到預(yù)混合物料，將預(yù)混合物料、依折麥布包合物、崩解劑和剩余的填充劑過篩，將過篩后的物料轉(zhuǎn)移至總混罐中，加入潤滑劑混合，得到瑞舒伐他汀依折麥布總混粉末；

5、（3）將瑞舒伐他汀依折麥布總混粉末置于壓片機(jī)中進(jìn)行壓片得到瑞舒伐他汀依折麥布基片；

6、（4）瑞舒伐他汀依折麥布基片用包衣液進(jìn)行薄膜包衣，即得。

7、優(yōu)選的，依折麥布原料粒徑為d90≤10μm。

8、優(yōu)選的，溶劑為甲醇、乙醇、丙酮中的一種或幾種。

9、優(yōu)選的，填充劑包括微晶纖維素、乳糖一水合物、玉米淀粉中的一種或幾種；填充劑的粒徑為d90=35μm~92μm。

10、優(yōu)選的，潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈉中的一種或兩種。

11、優(yōu)選的，崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種。

12、優(yōu)選的，助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種。

13、步驟（1）中，依折麥布原料、溶劑、磺丁基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量份數(shù)分別為：10份，20-30份，30-50份；

14、步驟（2）中，瑞舒伐他汀依折麥布總混粉末包括如下質(zhì)量份數(shù)的原料：

15、依折麥布包合物，40份；

16、瑞舒伐他汀鈣原料，2.5-10份；

17、填充劑，120-200份；

18、崩解劑，1-2份；

19、潤滑劑，0.5-1.0份；

20、助流劑，1.5-2.0份。

21、步驟（2）的具體步驟為：將瑞舒伐他汀鈣和配方量一半的填充劑置于盛放助流劑的聚乙烯袋中預(yù)混得到預(yù)混合物料；將預(yù)混合物料、依折麥布包合物、崩解劑和剩余的填充劑使用旋振篩（20目篩網(wǎng)）過篩，然后進(jìn)行二次過篩（20目篩網(wǎng)）；將過篩后的物料轉(zhuǎn)移至總混罐中混合25min，然后加入潤滑劑混合5min，得到均勻的瑞舒伐他汀依折麥布總混粉末。

22、步驟（4）中，包衣液包括如下質(zhì)量份數(shù)的原料：

23、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑，5-8份；

24、純化水，33-66份。

25、本發(fā)明所述制備方法制得的瑞舒伐他汀依折麥布制劑。

26、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

27、1、本發(fā)明采用包合物技術(shù)，采用磺丁基-β-環(huán)糊精作為包合物的載體材料，磺丁基-β-環(huán)糊精是陰離子型高水溶性環(huán)糊精衍生物，能很好地與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，從而提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜?，對于含氮類藥物具有特殊的親和力和包合性。依折麥布溶解度較差且其為含氮類藥物，契合磺丁基-β-環(huán)糊精的使用方向。制備成包合物可以極大的提高依折麥布的溶解性，進(jìn)而提高其生物利用度。

28、2、本發(fā)明將依折麥布采用磺丁基-β-環(huán)糊精制備成包合物提高其溶解度的同時(shí)，提高其制劑的穩(wěn)定性。避免壓片過程因壓片機(jī)調(diào)整不當(dāng)而產(chǎn)生的“串色”問題。因依折麥布原料為堿性，瑞舒伐他汀鈣為酸性，若壓片過程因壓片機(jī)調(diào)整不當(dāng)而產(chǎn)生的“串色”問題會因其性質(zhì)而產(chǎn)生穩(wěn)定性問題。使用磺丁基-β-環(huán)糊精制備的包合物，對依折麥布原料有較好的保護(hù)作用，減少了有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)一步提高制劑穩(wěn)定性，也因此降低了生產(chǎn)難度，提高生產(chǎn)效率保證產(chǎn)品質(zhì)量。

29、3、本發(fā)明制備方法與參比制劑工藝不同，參比制劑工藝是依折麥布進(jìn)行流化床頂噴制粒，然后依折麥布顆粒與輔料進(jìn)行混合；瑞舒伐他汀鈣直接與輔料進(jìn)行混合，依折麥布總混顆粒與瑞舒伐他汀鈣總混粉末進(jìn)行雙層壓片；最后進(jìn)行包衣。使用流化床頂噴制粒存在干燥時(shí)間過長的問題，造成生產(chǎn)時(shí)間過久，整個(gè)生產(chǎn)流程需要5天以上。而本發(fā)明采用的包合物技術(shù)具有顯著的工業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)勢。其制備工藝簡單高效，操作易于掌握，且所需生產(chǎn)設(shè)備成本較低，大幅減少了初期投入和維護(hù)費(fèi)用。整個(gè)生產(chǎn)流程僅需3天即可完成，時(shí)間成本顯著降低，能夠快速響應(yīng)市場需求。同時(shí)，該技術(shù)環(huán)保節(jié)能，廢棄物少，符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的理念。本發(fā)明的包合物技術(shù)非常適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有巨大的市場潛力和社會價(jià)值。