本文涉及藥物合成，具體涉及一種馬立巴韋中間體2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑的合成方法。

背景技術(shù)：

1、馬立巴韋(maribavir)，化學(xué)名稱為5，6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-l-呋喃核糖基)-1h-苯并咪唑，是一種新的苯并咪唑核糖苷類藥物，屬于pul97蛋白激酶抑制劑，對巨細胞病毒(cmv)具有獨特的作用機制。由于馬立巴韋口服吸收率高，不良反應(yīng)少，因此具有很好的臨床應(yīng)用安全性。馬立巴韋被美國食品藥品管理局和歐盟委員會授予用于治療高?；颊呷后w嚴重巨細胞病毒血癥以及治療免疫受損患者cmv感染疾病的孤兒藥資格，在美國還被授予治療移植受者cmv感染的突破性藥物資格。在中國，馬立巴韋在2020年4月獲得臨床試驗許可，并被納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為治療cmv感染性疾病。

2、原研公司葛蘭素史克在專利申請cn1214049a中公開了馬立巴韋的合成路線如下：

3、

4、2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑與四乙酰核糖在n，o-雙三甲硅基乙酰胺作用下縮合得到中間體1，中間體1在碳酸鈉作用下水解乙?；玫街虚g體2，最后中間體2與異丙胺反應(yīng)得到馬立巴韋。該路線工藝條件溫和，操作簡單，能工業(yè)化生產(chǎn)原料藥馬立巴韋。

5、其中的原料2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑是合成馬立巴韋的重要中間體，目前該中間體已公開的工藝合成路線如下：

6、路線一：

7、

8、該工藝路線以4，5-二氯-2-硝基苯胺為原料，經(jīng)催化加氫、環(huán)合、取代，得到中間體式d所示2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑。此工藝路線存在如下問題：(1)催化加氫還原反應(yīng)采用雷尼鎳作為催化劑，因其極易自燃，導(dǎo)致后處理及催化劑回收過程復(fù)雜；(2)環(huán)合反應(yīng)采用溴化氰參與反應(yīng)，該試劑有劇毒，同時還會產(chǎn)生副產(chǎn)物氰氫酸；(3)取代反應(yīng)使用亞硝酸鹽，會產(chǎn)生危險易爆的中間態(tài)產(chǎn)物重氮鹽?？梢娫摴に嚶肪€復(fù)雜，危險性高，環(huán)境污染大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

9、路線二：

10、

11、該工藝路線以4，5-二氯-1，2-苯二胺為原料，經(jīng)與尿素成環(huán)，再與三溴氧磷取代，得到中間體式d所示2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑。此工藝路線存在如下問題：(1)與尿素成環(huán)，需在正丁醇118℃條件下回流反應(yīng)，收率30％左右；(2)與三溴氧磷進行取代反應(yīng)，危險且生產(chǎn)成本高?？梢娫摴に嚶肪€生產(chǎn)成本高，危險性高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

12、路線三：

13、

14、該工藝路線以4，5-二氯-2-硝基苯胺為原料，經(jīng)催化加氫、環(huán)合、取代，得到中間體式d所示2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑。此工藝路線存在如下問題：(1)催化加氫還原反應(yīng)采用雷尼鎳作為催化劑，同樣因其極易自燃，導(dǎo)致后處理及催化劑回收過程復(fù)雜；(2)取代反應(yīng)采用危險試劑氫化鈉作為催化劑，生產(chǎn)成本高，最終收率10％左右?？梢娫摴に嚶肪€后處理復(fù)雜，成產(chǎn)成本高，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

15、路線四：

16、

17、該工藝路線以4，5-二氯-1，2-苯二胺為原料，經(jīng)環(huán)合、取代兩步反應(yīng)，得到中間體式d所示2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑。此工藝路線存在如下問題：(1)環(huán)合反應(yīng)采用劇毒試劑溴化氰參與反應(yīng)；(2)取代反應(yīng)采用亞硝鹽參與反應(yīng)，會產(chǎn)生危險易爆中間態(tài)重氮鹽?？梢娫摴に嚶肪€也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

18、綜上所述，開發(fā)一種使用低成本試劑，工藝條件溫和，后處理程序簡單，且能夠獲得高收率且高純度的2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑的合成方法是目前亟待解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本技術(shù)提供了一種馬立巴韋中間體2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑(如式d所示)的合成方法。所要解決的問題在于，克服現(xiàn)有合成中間體2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑的方法中，生產(chǎn)成本高，收率低，后處理復(fù)雜，危險性高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷。本技術(shù)合成方法具有生產(chǎn)成本低，收率高，后處理簡單，且未使用危險性試劑，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本技術(shù)提供了一種馬立巴韋中間體2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑的制備方法，合成路線如下：

3、s1)：化合物a與水合肼在金屬催化劑的作用下進行氫化還原反應(yīng)，得到化合物b，

4、

5、s2)：所述化合物b與二硫化碳進行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物c，

6、

7、s3)：所述化合物c與溴素進行取代反應(yīng)，得到2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑，

8、

9、在一種示例性實施例中，步驟s1)包括：化合物a與水合肼在金屬催化劑的作用下于第一溶劑中進行氫化還原反應(yīng)，得到化合物b。

10、在一種示例性實施例中，步驟s2)包括：所述化合物b與二硫化碳在相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑的作用下于第二溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物c

11、

12、在一種示例性實施例中，步驟s3)包括：所述化合物c與溴素在引發(fā)劑作用下于第三溶劑中進行取代反應(yīng)，得到化合物d，即2-溴-5，6-二氯-1h-苯并咪唑

13、

14、在一種示例性實施例中，所述金屬催化劑為鉑碳；優(yōu)選地，所述金屬催化劑為鉑的質(zhì)量分數(shù)為5％的鉑碳。

15、在一種示例性實施例中，所述水合肼為質(zhì)量分數(shù)為85％的水合肼。

16、在一種示例性的實施例中，所述第一溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃和水中的一種或幾種的組合；優(yōu)選地，所述第一溶劑為乙醇；更優(yōu)選地，所述第一溶劑為95％(v/v)的乙醇。

17、在一種示例性的實施例中，步驟s1)中，化合物a：水合肼∶金屬催化劑的摩爾比為1∶(1-3)∶(0.001-0.01)。

18、在一種示例性的實施例中，步驟s1)中，所述氫化還原反應(yīng)的步驟為：

19、將所述化合物a、所述第一溶劑、所述金屬催化劑加入反應(yīng)罐中攪拌，緩慢滴加所述水合肼；滴加完畢后，加熱并反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫并趁熱過濾，收集濾液并濃縮、干燥即得所述化合物b；

20、優(yōu)選地，將所述化合物a、95％(v/v)的乙醇、鉑碳加入反應(yīng)罐中攪拌，控溫至15℃以下，緩慢滴加所述水合肼；滴加完畢后，升溫至30℃-40℃攪拌反應(yīng)1小時，再升溫至60℃-70℃攪拌至反應(yīng)結(jié)束，降溫；控制反應(yīng)液溫度在45℃-55℃下，趁熱過濾，收集濾液并濃縮、干燥即得所述化合物b。

21、在一種示例性實施例中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基氯化銨中的一種或幾種的組合；更優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。

22、在一種示例性實施例中，所述縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或幾種的組合；優(yōu)選地，所述縛酸劑為碳酸鈉。

23、在一種示例性的實施例中，所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃和水中的一種或幾種的組合；優(yōu)選地，所述第二溶劑為乙醇；更優(yōu)選地，所述第二溶劑為50％(v/v)的乙醇。

24、在一種示例性的實施例中，步驟s2)中，化合物b：二硫化碳∶相轉(zhuǎn)移催化劑∶縛酸劑的摩爾比為1∶(1-3)∶(0.5-1.5)。

25、在一種示例性的實施例中，步驟s2)中，所述環(huán)合反應(yīng)的步驟為：

26、將所述縛酸劑、所述相轉(zhuǎn)移催化劑、所述化合物b和所述第二溶劑加入反應(yīng)罐中，緩慢滴加二硫化碳；滴加完畢后，加熱至回流并反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮，并控溫至25℃以下，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至中性或弱堿性至有大量固體析出，抽濾、干燥，收集濾餅即得所述化合物c；

27、優(yōu)選地，將碳酸鈉、四丁基溴化銨、所述化合物b和50％(v/v)的乙醇加入反應(yīng)罐中，控溫至25℃以下，緩慢滴加二硫化碳；滴加完畢后，升溫至30℃-40℃攪拌反應(yīng)2小時，再升溫至85℃-95℃至反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)液濃縮，直至無大量溶劑蒸出，控溫至25℃以下，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至中性或弱堿性至有大量固體析出，抽濾、干燥，收集濾餅即得所述化合物c。

28、在一種示例性實施例中，所述引發(fā)劑為溴化氫、溴化氫乙酸溶液或溴化氫水溶液(溴化氫含量為33wt％)；優(yōu)選地，所述引發(fā)劑為溴化氫乙酸溶液；更優(yōu)選地，所述引發(fā)劑為溴化氫含量為33wt％的溴化氫乙酸溶液。

29、在一種示例性的實施例中，所述第三溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸和n，n-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的組合；優(yōu)選地，所述第三溶劑為n，n-二甲基甲酰胺和乙酸的組合。

30、在一種示例性的實施例中，所述第三溶劑中n，n-二甲基甲酰胺與乙酸的體積比為1∶1至1∶5；優(yōu)選地，所述第三溶劑中n，n-二甲基甲酰胺與乙酸的體積比為1∶1或1∶5；更優(yōu)選地，所述第三溶劑中n，n-二甲基甲酰胺與乙酸的體積比為1∶1。

31、在一種示例性實施例中，步驟s3)中，化合物c：溴素∶引發(fā)劑的摩爾比為1∶(1-5)∶(0.5-3)。

32、在一種示例性的實施例中，所述取代反應(yīng)的溫度為50-60℃。

33、在一種示例性實施例中，步驟s3)中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)步驟為：

34、將所述化合物c、所述第三溶劑、所述引發(fā)劑加入反應(yīng)罐中攪拌；緩慢滴加溴素至反應(yīng)罐中；滴加完畢后，升溫并反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，降溫并猝滅反應(yīng)至大量固體析出；抽濾、干燥，收集濾餅即得所述化合物d；

35、優(yōu)選地，將所述化合物c、體積比為1∶1的n，n-二甲基甲酰胺與乙酸的混合溶液、溴化氫乙酸溶液加入反應(yīng)罐中，攪拌，控溫25℃以下，緩慢滴加溴素；滴加完畢，升溫至50℃-60℃攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液降溫至25℃以下，加入水淬滅，大量固體析出。抽濾，干燥，收集濾餅即得所述化合物d。

36、與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本技術(shù)具有以下技術(shù)特征及優(yōu)點：

37、一、在步驟s1)中，采用鉑碳催化劑代替現(xiàn)有技術(shù)中的雷尼鎳催化劑，鉑碳催化劑活性相對較低，避免了化合物a中的氯位被氫化還原，減少中間體副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了轉(zhuǎn)化率；同時鉑碳不具有雷尼鎳催化劑極易自燃的特性，簡化了后處理過程及催化劑回收過程；

38、二、在步驟s2)中，加入縛酸劑，同時加入相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁基溴化銨，作為催化劑，既避免了副產(chǎn)物酸性化合物的產(chǎn)生，也提高了轉(zhuǎn)化率；

39、三、在步驟s3)中，以n，n-二甲基甲酰胺與乙酸組成反應(yīng)溶劑，并將氫溴酸乙酸作為親核取代反應(yīng)的引發(fā)劑，使反應(yīng)更完全，從而提高了轉(zhuǎn)化率。

40、綜上所述，本技術(shù)的合成方法取得了以下優(yōu)勢：1)未采用危險試劑，工藝條件溫和；2)提高了轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物純度；3)簡化了后處理程序。

41、本技術(shù)的其它特征和優(yōu)點將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本技術(shù)而了解。本技術(shù)的其他優(yōu)點可通過在說明書以及附圖中所描述的方案來實現(xiàn)和獲得。