本發(fā)明屬于醫(yī)用材料，具體來說涉及一種兼具光熱和光動力效應(yīng)的共軛小分子光敏劑及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、細菌是自然界數(shù)量最多、分布最廣和最為常見的微生物，其所導(dǎo)致的感染性疾病對人類的生命健康構(gòu)成了巨大的威脅。長期以來，抗生素始終是治療由細菌感染所引發(fā)疾病的卓有成效的藥物。但抗生素的過量使用會引發(fā)過敏反應(yīng)、破壞體內(nèi)菌群平衡以及損害腎臟和肝臟，也容易產(chǎn)生“超級細菌”。因此，發(fā)展使用非抗生素的抗菌治療方法成為了一個必然趨勢。

2、近年來，光學(xué)治療，主要包括光熱治療(ptt)和光動力治療(pdt)，因其無創(chuàng)性、高時空分辨率、副作用小及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點，已成為抗菌治療的有效新策略之一。光熱治療(ptt)是將光敏劑(ps)吸收的光能，轉(zhuǎn)化為熱能，通過物理高熱殺滅細菌，其殺菌作用具有廣譜性；光動力治療(pdt)則將光敏劑(ps)吸收的光能，通過系間穿越(isc)過程產(chǎn)生自由基或自由基離子，其與o2或h2o反應(yīng)，生成活性氧物種(ros)，ros對細菌細胞內(nèi)成分造成氧化損傷，從而殺死細菌。光學(xué)治療的關(guān)鍵是光敏劑(ps)，其直接決定了抗菌療效，開發(fā)高效、安全和光穩(wěn)定性好的光敏劑是該領(lǐng)域?qū)W術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的熱點。

3、目前，用于抗菌治療的光敏劑主要包括無機材料(如貴金屬、石墨烯和碳納米棒等)、聚合物材料(如聚噻吩、聚多巴胺和聚苯胺等)和有機小分子染料(如吲哚菁綠和普魯士藍等)，這些材料通常表現(xiàn)為單一的光熱或光動力活性，因此其治療方式常為單一的ptt或pdt。然而，由于熱休克蛋白和厭氧菌的存在，采用單一的ptt或pdt均面臨一定的治療局限性。因此，發(fā)展兼具光熱和光動力效應(yīng)的光敏劑備受關(guān)注。有機小分子光敏劑由于結(jié)構(gòu)確定，生物相容性好，是有潛力的光敏劑材料，但目前兼具ptt和pdt活性的材料相對較少，且仍然存在光熱轉(zhuǎn)化效率不高、易發(fā)生光漂白以及光穩(wěn)定性差等問題，如吲哚菁綠的光熱轉(zhuǎn)化效率僅為3.1％(a?mitochondria-targeted?cryptocyanine-based?photothermogenicphotosensitizer,journal?of?the?american?chemical?society,2017,139(29),9972-9978)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種共軛小分子光敏劑，該共軛小分子光敏劑是由兩個具有受體(a)-給體(d)-受體(a)結(jié)構(gòu)(a-d-a結(jié)構(gòu))的稠環(huán)共軛小分子通過萘環(huán)連接而成。其中，a單元(a)為鹵素取代的雙氰基末端受體單元dincn7t，d單元(d)為以喹喔啉為核的π共軛衍生物。

2、本發(fā)明的另一目的在于提供一種共軛小分子光敏劑(ps)的制備方法。

3、本發(fā)明的另一目的是提供一種ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子。

4、本發(fā)明的另一目的是提供一種制備ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子的方法，該方法通過將共軛小分子光敏劑與商品化的表面活性劑通過自組裝，得到ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子，該ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率和活性氧生成能力、光穩(wěn)定性好以及細胞毒性低的優(yōu)點，可完全殺滅革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，表現(xiàn)出優(yōu)異的廣譜抗菌活性。

5、本發(fā)明的另一目的是提供一種ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

6、本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)。

7、一種共軛小分子光敏劑，其結(jié)構(gòu)通式如下：

8、

9、其中，r1為c1-c50的烷基；r2為c1-c30的烷基；x為鹵素。

10、在上述技術(shù)方案中，x優(yōu)選為氟、氯、溴或碘。

11、一種共軛小分子光敏劑的制備方法，包括：

12、步驟1，將化合物1溶解在乙酸(hoac)中，加入1,2,5,6-四氨基萘四鹽酸鹽和乙酸鈉(naoac)，得到混合物，在氬氣氣氛下，于110～130℃下攪拌11～13小時，萃取，干燥，旋蒸，柱層析純化，得到化合物2，其中，

13、所述化合物1的結(jié)構(gòu)通式為r1為c1-c50的烷基，r2為c1-c30的烷基；按物質(zhì)的量份數(shù)計，所述化合物1、1,2,5,6-四氨基萘四鹽酸鹽和乙酸鈉(naoac)的比為2：1：(4～5)。

14、在所述步驟1中，所述化合物2的結(jié)構(gòu)通式為r1為c1-c50的烷基，r2為c1-c30的烷基。

15、在所述步驟1中，所述化合物1的質(zhì)量份數(shù)和乙酸的體積份數(shù)比為100：(12～18)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

16、步驟2，在氬氣保護下，將化合物2、1,2-二氯乙烷和n,n-二甲基甲酰胺攪拌均勻，得到混合溶液，加入三氯氧化磷(醛化)，于84～90℃下加熱回流12～16小時，冷卻至室溫，倒入飽和乙酸鈉水溶液中攪拌，萃取，干燥，旋蒸，柱層析純化，得到化合物3，其中，所述化合物2的質(zhì)量份數(shù)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的體積份數(shù)、三氯氧化磷(pocl3)的體積份數(shù)和1,2-二氯乙烷(dce)的體積份數(shù)的比為(150～240)：(0.2～0.5)：(0.2～0.6)：(10～30)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

17、在所述步驟1和步驟2中，所述萃取的操作包括：依次用h2o和二氯甲烷各萃取2～3次，收集有機相。

18、在所述步驟1和步驟2中，所述干燥的操作包括：將有機相用無水na2so4干燥。

19、在所述步驟2中，倒入飽和乙酸鈉水溶液中攪拌為在室溫下攪拌2～3小時。

20、在所述步驟2中，所述化合物3的結(jié)構(gòu)通式為r1為c1-c50的烷基；r2為c1-c30的烷基。

21、步驟3，將化合物3、化合物4和乙酸酐加入到甲苯中于25～30℃室溫下攪拌10～20min，再加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物攪拌15～30min，淬滅反應(yīng)，過濾，洗滌，柱層析純化，得到共軛小分子光敏劑，其中，所述化合物4為2-(5,6-二鹵代-3-氧代-2,3-二氫-1h-茚-1-亞基)丙二腈，所述化合物4的結(jié)構(gòu)通式為x為鹵素；按物質(zhì)的量份數(shù)計，所述化合物3和化合物4的比為1：(6～8)。

22、在步驟3中，x優(yōu)選為氟、氯、溴或碘。

23、在所述步驟3中，所述化合物3的質(zhì)量份數(shù)、乙酸酐的體積份數(shù)、三氟化硼乙醚絡(luò)合物的體積份數(shù)和甲苯的體積份數(shù)的比為200：(0.2～0.3)：(0.05～0.1)：(20～25)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

24、在所述步驟3中，用甲醇淬滅反應(yīng)，其中，所述化合物3的質(zhì)量份數(shù)和淬滅所用甲醇的體積份數(shù)的比為200：(50～100)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

25、在所述步驟3中，用甲醇洗滌至少三次，其中，所述化合物3的質(zhì)量份數(shù)和洗滌所用甲醇的體積份數(shù)的比為200：(20～30)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

26、一種ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子，包括：上述共軛小分子光敏劑與包覆在共軛小分子光敏劑外的表面活性劑。

27、一種制備ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子的方法，包括以下步驟：

28、將上述共軛小分子光敏劑溶于第一溶劑中，得到光敏劑溶液；將表面活性劑溶于第二溶劑中，得到表面活性劑溶液；將光敏劑溶液和表面活性劑溶液混合均勻，得到混合液，在超聲條件下，將混合液滴加至第三溶劑中并攪拌8～12h，得到光敏劑-表面活性劑溶液，將光敏劑-表面活性劑溶液置于第四溶劑中透析以除去多余的表面活性劑，冷凍干燥，得到ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子，其中，按質(zhì)量份數(shù)計，共軛小分子光敏劑和表面活性劑的比為1：(2～10)，所述表面活性劑為羥基硬脂酸酯、甲基纖維素、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇、十二烷基苯磺酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或多種的混合物。

29、在上述技術(shù)方案中，所述第一溶劑為四氫呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜(dmso)和乙腈中的一種或多種，所述第二溶劑為四氫呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜(dmso)和乙腈中的一種或多種，第三溶劑為去離子水，第四溶劑為去離子水。

30、在上述技術(shù)方案中，所述共軛小分子光敏劑的質(zhì)量份數(shù)、第一溶劑的體積份數(shù)和第三溶劑的體積份數(shù)的比為(2～3)：2：(40～60)，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

31、在上述技術(shù)方案中，所述表面活性劑的質(zhì)量份數(shù)和第二溶劑的體積份數(shù)的比為(6～8)：1，所述質(zhì)量份數(shù)的單位為mg，體積份數(shù)的單位為ml。

32、在上述技術(shù)方案中，所述超聲的頻率為100～150hz。

33、在上述技術(shù)方案中，將ps-表面活性劑溶液置于第四溶劑中透析24～48小時，每隔2～4小時換一次第四溶劑。

34、在上述技術(shù)方案中，所述冷凍干燥的溫度為-45～-40℃，冷凍干燥的時間為72～96小時。

35、一種ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

36、在上述技術(shù)方案中，細菌為革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌。

37、在上述技術(shù)方案中，所述革蘭氏陽性菌為葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌和破傷風(fēng)桿菌中的一種或多種。

38、在上述技術(shù)方案中，所述革蘭氏陰性菌為大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌和霍亂弧菌中的一種或多種。

39、在上述技術(shù)方案中，用波長為600～1100nm的激光輻照ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子，激光的功率密度為0.1～2w/cm2，輻照時間為5～30min。

40、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

41、本發(fā)明的共軛小分子光敏劑兼具ptt和pdt活性，具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率和活性氧生成能力，其與表面活性劑(如二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇)組裝的ps-表面活性劑復(fù)合納米粒子抗菌活性高，具有廣譜抗菌能力，且生物相容性好。