本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種重酒石酸間羥胺的合成方法。

背景技術(shù)：

1、重酒石酸間羥胺，其化學(xué)名為(一)-α-(1-氨乙基)-3-羥基苯甲醇重酒石酸鹽，分子式c9h13no2·c4h6o6，分子量317.29，白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于三氯甲烷或乙醚，其結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式1：

2、

3、重酒石酸間羥胺適用于休克早期的治療，防治椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性低血壓。用于因出血、藥物過敏、手術(shù)并發(fā)癥及腦外傷或腦腫瘤合并休克而發(fā)生的低血壓的輔助性對(duì)癥治療，也可用于治療心原性休克或敗血癥所致的低血壓。

4、現(xiàn)有制備重酒石酸間羥胺的工藝主要有：

5、合成工藝一：以芐氧羰基-l-丙氨酸為原料，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，并與3-芐氧基苯基溴化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，制得中間體，(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷；中間體進(jìn)行水解開環(huán)反應(yīng)，生成(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-(3-芐氧基苯基)-1-丙酮；用nabh4與(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-(3-芐氧基苯基)-1-丙酮進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，高選擇性得到(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-(3-卞氧基苯基)-1-丙醇；然后加入pd/c進(jìn)行氫化，對(duì)其進(jìn)行脫boc保護(hù)基團(tuán)，得到間羥胺；最后通過間羥胺與l-酒石酸成鹽，得到重酒石酸間羥胺。該法收率可觀，但nabh4易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品，有甲苯等危害物質(zhì)，存在一定的危險(xiǎn)性。

6、合成工藝二：以間羥基苯甲醛為原料，與硝基乙烷和n,n-二異丙基乙胺，在醋酸銅一水合物的體系下，進(jìn)行加成反應(yīng)；然后加入pd/c進(jìn)行催化氫化，加入l(+)-酒石酸成鹽，得到重酒石酸間羥胺。該方法操作簡(jiǎn)單，但收率較低。

7、合成工藝三：將硝基乙烷與間羥基苯甲醛，以醋酸銅一水合物、胺和金雞納生物堿為催化劑,于-20℃∽-25℃的無水乙醇中反應(yīng)35∽45小時(shí)，催化間羥基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反應(yīng)，得到占優(yōu)勢(shì)的所需立體構(gòu)型的加成產(chǎn)物后，再用氫氣在pd-c存在下還原硝基到胺得到間羥胺，間羥胺再與l(+)-酒石酸成鹽得到終產(chǎn)品重酒石酸間羥胺。該方法反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，其-20℃∽-25℃下反應(yīng)條件增加了耗能及設(shè)備的成本投入。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中不足，提供一種條件溫和、反應(yīng)速度快、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高、收率高、所需試劑對(duì)環(huán)境友好、價(jià)格低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)的重酒石酸間羥胺的合成方法。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、一種重酒石酸間羥胺的合成方法，包括如下步驟：

4、s1)中間品1制備：在boc-l丙氨酸的二氯甲烷溶液中加入羰基二咪唑反應(yīng)，再加入二甲羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，純化后得到中間品1，所述中間品1的分子式為式1)；

5、s2)中間品2制備：將中間品1與3-芐氧基苯基溴化鎂反應(yīng)，純化后得到中間品2，所述中間品2的分子式為式2)；

6、s3)中間品3制備：將中間品2與氫化鋁鋰進(jìn)行氧化還原反應(yīng)，純化后得到中間品3，所述中間品3的分子式為式3)；

7、其中式1)、式2)和式3)分別為：

8、

9、s4)重酒石酸間羥胺的制備：依次脫去中間品3的芐基、以及boc基團(tuán)，然后和酒石酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到重酒石酸間羥胺。

10、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于：

11、所述步驟s1)中間品1制備具體為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將boc-l-丙氨酸溶于二氯甲烷中，然后在-10℃～10℃的溫度下，加入羰基二咪唑，室溫反應(yīng)1h，接著加入二甲羥胺鹽酸鹽，反應(yīng)16～20h，然后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，滴加水至沒過產(chǎn)物，攪拌2h，過濾、烘干得到中間品1；

12、所述步驟s2)中間品2制備具體為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向中間品1加入四氫呋喃形成懸濁液，在-15℃～-5℃的溫度下，加入3-芐氧基苯基溴化鎂，室溫反應(yīng)至完全，滴加鹽酸調(diào)ph值，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，用異丙醇析晶得到中間品2；

13、所述步驟s3)中間品3制備具體為：冰水浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向四氫呋喃滴加氫化鋁鋰溶液，攪拌0.5h，加入中間品2，在40℃～60℃的溫度下反應(yīng)至完全，滴加硫酸氫鉀溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，用無水乙醇溶解，滴加石油醚攪拌，過濾，得到中間品3；

14、所述步驟s4)重酒石酸間羥胺的制備具體為：向中間品3中加入甲醇，加入pd/c，在氫氣作用下反應(yīng)至完全，過濾，加入鹽酸的甲醇溶液，用na2co3溶液調(diào)節(jié)ph，過濾，減壓除去有機(jī)溶劑，滴至酒石酸的乙醇溶液中，過濾，減壓干燥，得到重酒石酸間羥胺。

15、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s1)中，羰基二咪唑與boc-l-丙氨酸的質(zhì)量比為0.85～2：1，二甲羥胺鹽酸鹽與boc-l-丙氨酸的質(zhì)量比為0.5～2：1。

16、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s2)中，所述3-芐氧基苯基溴化鎂的濃度為1mol/l，所述3-芐氧基苯基溴化鎂與中間品1的質(zhì)量比為2～3.6：1。

17、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s2)中，所述四氫呋喃的用量應(yīng)為中間品1的質(zhì)量比為10～26：1，所述鹽酸的濃度為1mol/l，所述鹽酸與中間品1的質(zhì)量比為0.3～3：1；所述異丙醇與中間品1的質(zhì)量比為4～25：1。

18、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s3)中，所述硫酸氫鉀溶液的濃度為1mol/l，所述硫酸氫鉀溶液與中間品2的質(zhì)量比為0.07～0.8：1。

19、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s4)中，所述pd/c為5wt％pd/c，其重量為中間品3重量的30％～50％。

20、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s4)中，所述酒石酸與中間品3的質(zhì)量比為1～2：1，所述酒石酸的乙醇溶液濃度為(1～2)：10g/ml。

21、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s4)中，所述甲醇與中間品3的質(zhì)量比為4～10:1，所述鹽酸的甲醇溶液的濃度為2mol/l，所述鹽酸的甲醇溶液與中間品3的質(zhì)量為3～5：1。

22、本發(fā)明中，進(jìn)一步優(yōu)選的方案在于，步驟s4)中，所述na2co3溶液為飽和na2co3溶液，所述調(diào)節(jié)ph值為9-11。

23、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：

24、1)本發(fā)明的工藝所用原料皆為較常見試劑，成本較低；此工藝沒有甲苯等危害物質(zhì)，降低產(chǎn)品對(duì)人體的危害，也減少對(duì)環(huán)境的污染；選用boc-l-丙氨酸為原料，從一開始就確保了產(chǎn)品中的氨基呈s構(gòu)型，避免了氨基異構(gòu)體r構(gòu)型的產(chǎn)生；另外，在中間品1的制備步驟中，采用水析晶的方法，不但可以將未參與反應(yīng)的羰基二咪唑和二甲羥胺鹽酸鹽除去，避免影響后續(xù)反應(yīng)，而且從成本和收率上考慮都是最優(yōu)選擇；在中間品2的制備步驟中，采用3-芐氧基苯基溴化鎂格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)，其帶有的芐基在pd/c和氫氣作用下可以完全脫去，是的產(chǎn)物純度較高；在中間品3的制備步驟中，用氫化鋁鋰還原后，容易產(chǎn)生羥基s構(gòu)型的化合物，采用石油醚精制的方法，可將反應(yīng)產(chǎn)生的羥基s構(gòu)型化合物除去，使中間體3純度在97％以上；在重酒石酸間羥胺的制備步驟中，采用氫化反應(yīng)，反應(yīng)速度快，1h就能反應(yīng)完全；氫氣壓力0.2～0.25mpa，具有一定的安全性；因此，本發(fā)明通過控制各步驟的參數(shù)、反應(yīng)條件及物料配比，使其能得到高含量、高收率產(chǎn)品，同時(shí)亦使成本大大降低；

25、2)該方法條件溫和，對(duì)設(shè)備及環(huán)境要求低，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度≥99.8％，收率≥66.6％，所需試劑對(duì)環(huán)境友好，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。