本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種alk5激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝纖維化是肝臟在慢性損傷后的一種代償性修復(fù)反應(yīng)，其主要特征是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)成分異常沉積，尤其是i型膠原蛋白的過度積累。這一過程是多種慢性致病因素引起炎癥后的肝損傷和組織修復(fù)的結(jié)果，且具有可逆性。然而，肝纖維化若持續(xù)進(jìn)展，可能會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前，全球范圍內(nèi)肝纖維化患者群體龐大且逐年增加，但尚無特效的抗肝纖維化藥物，肝移植仍是肝硬化或晚期肝癌患者的唯一選擇，然而其受限于器官短缺、治療費(fèi)用高昂、免疫排異等諸多問題。

2、肝纖維化的發(fā)生發(fā)展涉及多種信號通路，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β(tgf-β)/smads信號傳導(dǎo)通路是研究最為廣泛且機(jī)制最為明確的通路。tgf-β受體有3種類型，其中i型受體(tgf-βri/alk5)和ii型受體(tgf-βrii)作為跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，直接參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。tgf-β與受體結(jié)合后，激活alk5，使其磷酸化smad2和smad3，隨后smad2/3與smad4結(jié)合形成復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，從而促進(jìn)ecm的合成、肌成纖維細(xì)胞的激活等，導(dǎo)致肝纖維化。因此，alk5成為抗肝纖維化治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。抑制alk5與底物smad2/smad3的結(jié)合或其磷酸化，可阻斷tgf-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，美國禮來公司研發(fā)的alk5抑制劑ly-2157299，目前處于三期臨床研究中。

3、鑒于肝纖維化的關(guān)鍵特征是i型膠原蛋白為主的ecm成分過度沉積，抑制i型膠原蛋白表達(dá)成為抗纖維化治療的重要策略。開發(fā)低毒、強(qiáng)效地抑制alk5激酶和膠原沉積的藥物，有望在臨床上取得良好應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在提供一種alk5激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，提供了一種對alk5激酶具有高選擇性、抑制效果好的alk5激酶抑制劑。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、一種alk5激酶抑制劑，該抑制劑具有結(jié)構(gòu)通式如式(i)和式(ii)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，

4、

5、其中，r1為在咪唑環(huán)上取代的不同基團(tuán)，選自[1,2,4]三氮唑并[1,5-α]吡啶-6-基、苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基；r2為在苯環(huán)上不同位點(diǎn)被鹵素和烷烴取代的基團(tuán)，選自h、2-cl、3-f、4-f、2-ch3、3-ch3、4-ch3。

6、優(yōu)選的，所述抑制劑選自以下的化合物：

7、

8、本發(fā)明還提供了所述alk5激酶抑制劑，在抑制alk5激酶活性中的應(yīng)用。

9、優(yōu)選的，所述alk5激酶抑制劑，在制備抑制肝臟纖維化藥物中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含所述的alk5激酶抑制劑。

11、本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包含所述的alk5激酶抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)和/或輔劑。

12、所述的藥物制劑，包括如下劑型：口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)局部制劑(如軟膏或溶液)。

13、用于本發(fā)明的藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域可得到的常見載體，包括：口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。

14、本發(fā)明還提供了一種所述alk5激酶抑制劑的制備方法，包括如下步驟：

15、s1、將化合物a與化合物b加入溶劑，發(fā)生反應(yīng)，得到化合物c；

16、s2、將步驟s1得到的化合物c與化合物d反應(yīng)，得到alk5激酶抑制劑。

17、優(yōu)選的，步驟s1中，所述化合物a選自中一種；所述化合物b為氫溴酸或硼氫化鈉中的一種；所述化合物c為

18、優(yōu)選的，步驟s2中，所述化合物d為其中，r選自h、2-cl、3-f、4-f、2-ch3、3-ch3、4-ch3。

19、優(yōu)選的，步驟s1中，將化合物a與化合物b加入溶劑，發(fā)生氧化反應(yīng)或還原反應(yīng)，得到化合物c。

20、優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)中，化合物a為化合物b為氫溴酸；所述還原反應(yīng)中，化合物a為化合物b為硼氫化鈉。

21、優(yōu)選的，所述氫溴酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％。

22、優(yōu)選的，步驟s1中，所述化合物a與化合物b的摩爾比為1:2-5。

23、優(yōu)選的，步驟s1中，所述溶劑為二甲基亞砜或甲醇。

24、優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的溶劑為二甲基亞砜，所述還原反應(yīng)的溶劑為甲醇。

25、優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)溫度為60-80℃，反應(yīng)時間為1-5h；所述還原反應(yīng)溫度為0-30℃，時間為1-5h。

26、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果：

27、1.本發(fā)明公開了一種alk5激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，通過在咪唑環(huán)和苯環(huán)上引入不同的取代基團(tuán)，實現(xiàn)了對alk5激酶的高效抑制。

28、2.通過細(xì)胞實驗驗證，該alk5激酶抑制劑對tgf-β誘導(dǎo)的α-sma和collagen-i的表達(dá)具有明顯的抑制作用，隨著給藥濃度的增加，抑制效果更為顯著，證實了它們在抗肝纖維化方面的潛力。

29、3.本發(fā)明提供的alk5激酶抑制劑的制備方法簡便，易于工業(yè)放大生產(chǎn)，有利于降低成本和提高產(chǎn)率。

30、下面通過附圖和實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

技術(shù)特征：

1.一種alk5激酶抑制劑，其特征在于，該抑制劑具有結(jié)構(gòu)通式如式(i)和式(ii)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種alk5激酶抑制劑，其特征在于，所述抑制劑選自以下的化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的一種alk5激酶抑制劑，其特征在于，在抑制alk5激酶活性中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的一種alk5激酶抑制劑，其特征在于，在制備抑制肝臟纖維化藥物中的應(yīng)用。

5.一種藥物組合物，其特征在于，包含如權(quán)利要求1-2任一項所述的alk5激酶抑制劑。

6.一種藥物制劑，其特征在于，包含一種如權(quán)利要求1-2任一項所述的alk5激酶抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)和/或輔劑。

7.一種如權(quán)利要求1-2任一項所述的alk5激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，步驟s1中，所述化合物a選自中一種；所述化合物b為氫溴酸或硼氫化鈉中的一種；所述化合物c為

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，步驟s2中，所述化合物d為其中，r選自h、2-cl、3-f、4-f、2-ch3、3-ch3、4-ch3。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種ALK5激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，該抑制劑具有結(jié)構(gòu)通式如式(I)和式(II)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥。本發(fā)明所述的ALK5激酶抑制劑能夠有效抑制ALK5激酶活性，在制備抑制肝臟纖維化藥物中有較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：金成華,廉麗花,南極星,李琬昕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：延邊大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15