本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成的，具體的涉及一種2，2-二甲-1，3-丙二胺的綠色合成方法。

背景技術(shù)：

1、2,2-二甲基-1,3-丙二胺(結(jié)構(gòu)式如下)是一種合成試劑，其中文別名為二甲基丙二胺或新戊二胺，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、涂料、表面活性劑等眾多化學(xué)品的合成。在制藥行業(yè)中，2,2-二甲基-1,3-丙二胺可用作胺類(lèi)藥物的前體，例如阿莫西林；2,2-二甲基-1,3-丙二胺還可通過(guò)適當(dāng)?shù)孽；磻?yīng)合成多巴胺。2,2-二甲基-1,3-丙二胺還可以用作合成抗癌藥物的關(guān)鍵中間體，例如合成順鉑。順鉑是一種常用的化療藥物，其結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)鉑中心和多個(gè)胺配體，通過(guò)將2,2-二甲基-1,3-丙二胺與鉑化合物結(jié)合，可以合成具有抗癌活性的藥物。

2、

3、目前該化合物的合成主要有兩種方法，一種方法是由2,2-二甲基-1,3-丙二醇經(jīng)溴化和氨解制得，該法步驟多，產(chǎn)率較低。另一種方法是由2,2-二甲基-1,3-二硝基丙烷催化還原合成，該方法為：將2,2-二甲基-1,3-二硝基丙烷、丙酮11ml(0.15mol)、硝基甲烷24ml(0.45mol),哌啶3ml(0.03mol)加入燒瓶中，攪拌，加熱回流反應(yīng)16h，用2mol/l鹽酸調(diào)至ph?2，分出油層，水層用氯仿提取，合并油層及提取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，回收氯仿后減壓蒸餾,收集124-128℃/2.1kpa(16mmhg)的餾份15g，產(chǎn)率為61.7％，mp89-90℃，得到2,2-二甲基-1,3-二硝基-丙烷；接著采用鐵屑和鹽酸進(jìn)行還原,得到2,2-二甲基-1,3-丙二胺。該工藝反應(yīng)步驟多，操作復(fù)雜，中間產(chǎn)物分離難度大，中間產(chǎn)物餾分收集的操作溫度高，產(chǎn)物收率低；合成過(guò)程需使用兩次使用鹽酸及多種有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)或提取，工藝的環(huán)保性不佳。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、(一)要解決的技術(shù)問(wèn)題

2、鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)、不足，本發(fā)明提供一種2，2-二甲-1，3-丙二胺的綠色合成方法，操作條件溫和，純化簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高，可實(shí)現(xiàn)三廢零排放，環(huán)境友好，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

3、(二)技術(shù)方案

4、一種2，2-二甲-1，3-丙二胺的綠色合成方法，其包括：

5、s1、向高壓反應(yīng)釜中加入2,2-二甲基-1,3-二肟、溶劑和加氫催化劑，通入氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，停止通入氫氣、排掉反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣；

6、s2、降溫，過(guò)濾回收所述加氫催化劑，對(duì)濾液濃縮得到濃縮液并回收濃縮過(guò)程產(chǎn)生的溶劑，濃縮液減壓精餾，收集68-70℃/38mmhg的餾分，即得2，2-二甲-1，3-丙二胺。

7、上述反應(yīng)表示如下：

8、

9、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述加氫催化劑為鈀/碳(pd/c)、鉑/碳(pt/c)、釕/碳(ru/c)和釕鈀合金載體催化劑中的任一種。此外，所述加氫催化劑還可選擇為銥配合物催化劑，如cpir(iii)(cp為五甲基環(huán)戊二烯基)，在酸的存在下，該催化劑可高效地催化肟的氫化反應(yīng)，且具有完全的化學(xué)選擇性，且不會(huì)導(dǎo)致n-o鍵斷裂，使反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100％。

10、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述溶劑為c1-c3脂肪醇中的任一種或幾種的組合，即所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇中的任何一種或是它們之間任意比例的混合物。

11、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述加氫催化劑的添加量占2,2-二甲基-1,3-二肟質(zhì)量的5-20％。

12、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)壓力維持在3mpa-5mpa。在較高壓力下可促進(jìn)氫氣分子快速進(jìn)入反應(yīng)液中，提高氫化反應(yīng)效率和轉(zhuǎn)化率。

13、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)溫度保持在60℃-75℃。低于該反應(yīng)溫度范圍時(shí)需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，不利于生產(chǎn)效率的提高；高于該反應(yīng)溫度范圍時(shí)能耗偏高，且在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)相對(duì)60℃-75℃的反應(yīng)條件而言，對(duì)轉(zhuǎn)化率并無(wú)明顯提高，因此高于該反應(yīng)溫度存在熱量浪費(fèi)的問(wèn)題，并且也不利于安全生產(chǎn)。

14、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，反應(yīng)時(shí)間為24-32h；或者反應(yīng)過(guò)程中對(duì)高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)液進(jìn)行取樣檢測(cè)(高壓反應(yīng)釜配有液相取樣組件)，當(dāng)檢測(cè)到2,2-二甲基-1,3-二肟被消耗完時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。

15、通常情況下在上述反應(yīng)條件下，氫化反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行24-32h后，反應(yīng)原料2,2-二甲基-1,3-二肟中的兩個(gè)-c＝n-oh都能被氫化為-c-n-nh2。

16、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述高壓反應(yīng)釜配有加熱組件、攪拌組件、溫度監(jiān)測(cè)組件、壓力監(jiān)測(cè)組件和通氣排氣閥；在反應(yīng)過(guò)程中，使用攪拌組件將高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)液進(jìn)行攪拌使反應(yīng)液均勻，通過(guò)溫度監(jiān)測(cè)組件、加熱組件、壓力監(jiān)測(cè)組件、通氣排氣閥的協(xié)同配合，將高壓反應(yīng)釜內(nèi)的溫度維持在60-75℃，壓力維持在3-5mpa。

17、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，過(guò)濾得到濾餅，將濾餅浸泡到甲醇中，于30-35℃下進(jìn)行超聲清洗使加氫催化劑再生，再生的加氫催化劑用于下一批物料的氫化反應(yīng)。加氫催化劑的再生過(guò)程十分簡(jiǎn)單、易操作。

18、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，回收的溶劑套用于下一批物料的氫化反應(yīng)。

19、(三)有益效果

20、本發(fā)明合成2，2-二甲-1，3-丙二胺的方法在60℃-75℃下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，易操作，反應(yīng)原料之一為氣體，產(chǎn)物易于分離，反應(yīng)結(jié)束后，僅通過(guò)簡(jiǎn)單后處理即可得到高純度的2,2-二甲基-1,3-丙二胺。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程具有步驟簡(jiǎn)單、流程短、易操作、條件溫和、能耗低、純化簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。

21、本發(fā)明的合成工藝，使用固相的加氫催化劑，催化劑易于分離回收和再生，便于反復(fù)使用，可節(jié)省試劑成本；濃縮反應(yīng)液過(guò)程中回收溶劑以便于套用到下批反應(yīng)中，無(wú)固廢、液廢、氣廢等排放，不使用酸試劑，實(shí)現(xiàn)了2,2-二甲基-1,3-丙二胺的綠色合成。

技術(shù)特征：

1.一種2，2-二甲-1，3-丙二胺的綠色合成方法，其特征在于，包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述加氫催化劑為鈀/碳、鉑/碳、釕/碳、銥配合物和釕鈀合金載體催化劑中的任一種；所述銥配合物催化劑為五甲基環(huán)戊二烯基銥配合物催化劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述加氫催化劑的添加量占2,2-二甲基-1,3-二肟質(zhì)量的5-20％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)壓力維持在3mpa-5mpa。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)溫度保持在60℃-75℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，反應(yīng)時(shí)間為24-32h，或者反應(yīng)過(guò)程中對(duì)高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)液進(jìn)行取樣檢測(cè)，當(dāng)檢測(cè)到2,2-二甲基-1,3-二肟被消耗完時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s1中，所述高壓反應(yīng)釜配有加熱組件、攪拌組件、溫度監(jiān)測(cè)組件、壓力監(jiān)測(cè)組件和通氣排氣閥；在反應(yīng)過(guò)程中，使用攪拌組件將高壓反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)液進(jìn)行攪拌使反應(yīng)液均勻，通過(guò)溫度監(jiān)測(cè)組件、加熱組件、壓力監(jiān)測(cè)組件、通氣排氣閥的協(xié)同配合，將高壓反應(yīng)釜內(nèi)的溫度維持在60-75℃，壓力維持在3-5mpa。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s2中，過(guò)濾得到濾餅，將濾餅浸泡到甲醇中，于30-35℃下進(jìn)行超聲清洗使加氫催化劑再生，再生的加氫催化劑用于下一批物料的氫化反應(yīng)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色合成方法，其特征在于，s2中，回收的溶劑套用于下一批物料的氫化反應(yīng)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種2，2?二甲?1，3?丙二胺的綠色合成方法，所述合成方法包括：S1、向高壓反應(yīng)釜中加入2,2?二甲基?1,3?二肟、溶劑和加氫催化劑，通入氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，停止通入氫氣、排掉反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣；S2、降溫，過(guò)濾回收所述加氫催化劑，對(duì)濾液濃縮得到濃縮液并回收濃縮過(guò)程產(chǎn)生的溶劑，濃縮液減壓精餾，收集68?70℃/38mmHg的餾分，即得2，2?二甲?1，3?丙二胺。本發(fā)明的合成方法，操作條件溫和，純化簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高，可實(shí)現(xiàn)三廢零排放，環(huán)境友好，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：王文杰,劉玉生,高放,鄧玉卿,范麗燕,李少龍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北凱諾中星科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15