本發(fā)明屬于藥物化學，尤其涉及一種超聲激活疊氮基前體、前藥及應用。

背景技術：

1、癌癥目前仍是威脅人類生命安全最嚴重的疾病，每年都有近千萬人死于癌癥。化學治療(簡稱化療)作為最傳統(tǒng)的癌癥治療手段之一，目前在臨床仍是最常用的癌癥治療方法。近年來人們已經(jīng)做出了許多努力來提高化療抗癌藥物的治療指數(shù)。前藥修飾目前仍是提高抗癌藥物的治療指數(shù)最重要且最有效的策略，其在改善給藥途徑、提高選擇性和減少全身毒性方面有著良好的臨床記錄。

2、根據(jù)以往的研究結果，抗腫瘤前藥激活的手段可大致分為內(nèi)源性刺激和外源性刺激兩種。內(nèi)源性刺激包括但不限于酶、ph、缺氧、谷胱甘肽、活性氧等，這些方法往往是基于腫瘤特異性微環(huán)境中某些因素的差異顯著高于其他正常組織這一特點而設計的，前藥本身無毒性或毒性很低，在特定因素的作用下前藥的結構發(fā)生改變，并恢復為活性藥物結構，從而發(fā)揮藥效達到抗腫瘤的目的，例如缺氧刺激前藥已有th-302(evofosfamide)、替拉扎明(tirapazamine,tpz)等進行過臨床試驗。但這些刺激手段往往具有較大的局限性，導致其臨床效果不夠理想，這歸因于腫瘤微環(huán)境中的刺激因素存在較大的個體差異，通常需要與外源性刺激相聯(lián)合。外源性刺激包括但不限于光、放射、超聲等，其中光與放射刺激均具有難以忽視的弊端。舉例來說，目前廣泛報道的光敏前藥是通過紫外可見光下的光化學脫除反應恢復藥物活性，然而紫外可見光的穿透能力有限(數(shù)毫米)，無法很好穿透組織，故不能有效的激活組織深處的前藥分子，達到治療的目的；放射激活前藥近年來被廣泛報道，雖然解決了光敏藥物無法實現(xiàn)穿透組織的問題，但仍然受限于患者對放療本身耐受性差的問題。相比光和放射線，超聲波具有很高的組織穿透能力(在軟組織中的穿透深度大于10cm)，這使超聲作為一種前藥激活手段成為了可能。超聲(ultrasound，us)是一種頻率超過人類聽覺(>20khz)的周期性振動機械波，因其可控性、非侵入性和高組織穿透能力而在臨床診斷中得到了廣泛的應用。它還可以與聲敏劑一起發(fā)揮治療作用，用于消除癌癥或其他疾病。基于與傳統(tǒng)pdt相似的原理，ros可以在o2存在的情況下通過超聲激活聲敏化劑有效產(chǎn)生，這被稱為“聲動力療法”(sdt)。類似于光激活，在o2存在的情況下通過超聲激活聲敏劑可有效產(chǎn)生活性氧(reactive?oxygen?species,ros)，從而激活前藥分子。研究表明，在超聲波輻照期間液體中的空化核經(jīng)歷了一系列動態(tài)機械過程，從沖擊、膨脹、收縮到內(nèi)爆，而這些過程又可以進一步分為兩個階段：超聲引起的高壓下微泡的形成和膨脹以及微泡的突然破裂，這被稱為超聲誘導的“空化效應”。在這個過程中會產(chǎn)生極端的熱量(高達10000k)和壓力(81mpa)，這是由于這個過程產(chǎn)生的能量轉化為熱量和壓力。高溫會導致熱解反應，反應產(chǎn)物(如羥基自由基·oh)會進一步與其他底物相互作用，產(chǎn)生ros，到目前為止，這種機制已經(jīng)得到了廣泛的研究和認可。高水平的ros是腫瘤微環(huán)境的一種特征，其中包含各種具有氧化還原效果的自由基，這有利于一些特異性響應基團的活化，由于越來越多的人認為超聲誘導的空化效應會導致ros的產(chǎn)生，這恰恰有利于前藥的有效激活。近年來研究者們報道了一系列超聲激活藥物，但通常是基于光敏劑結構的衍生化或ros敏感鍵設計的，目前尚未報告過基于疊氮芐醇保護基的超聲特異性激活前藥。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種超聲激活疊氮基前體、前藥及應用，本發(fā)明中的超聲激活疊氮基前體在超聲作用下高選擇性還原，按需釋放活性原藥，實現(xiàn)降毒增效的目的，且活性藥物的選擇范圍廣。

2、本發(fā)明提供一種超聲激活疊氮基前體，所述超聲激活疊氮基前體與活性藥物反應鍵合得到相應的疊氮基前藥；

3、所述活性藥物的鍵合基團為氨基、羥基或巰基；

4、所述超聲激活疊氮基前體具有式i所示結構：

5、

6、所述超聲激活疊氮基前體的鍵合基團為式i中r基團與苯環(huán)之間的酯基；

7、r具有式r-1～r-12中的任一結構：

8、

9、在本發(fā)明中，所述“——*”表示連接鍵。

10、本發(fā)明提供一種超聲激活抗腫瘤前藥，所述超聲激活疊氮基前藥包括上文所述的超聲激活疊氮基前體和與所述超聲激活疊氮基前體鍵合的活性藥物，

11、所述活性藥物為具有氨基、羥基或巰基鍵合基團的藥物。

12、在本發(fā)明中，所述的“前藥(prodrug)”是指使用超聲響應前體通過連接基或者不通過連接基將藥物、成像劑等活性分子的藥效基團偶聯(lián)以封鎖其活性得到的化合物，該化合物在超聲例如理療超聲或聚焦超聲之后，超聲響應基團和連接基(若存在)與活性分子分離從而釋放出活性分子。請注意，雖然前藥包含超聲響應基團，但是并不是說該前藥一定要在超聲環(huán)境下使用，例如過氧化氫產(chǎn)生的自由基也可能使超聲響應基團和連接基(若存在)與活性分子分離從而釋放出活性分子。

13、優(yōu)選的，在本發(fā)明中，所述超聲激活疊氮基前藥具有式ii所示結構：

14、

15、式ii中，r與上文所述的r基團一致，具有式r-1～r-12中的任一結構；

16、基團-x-為-nh-、-s-或-o-，即所述x基團為活性藥物中的鍵合基團如氨基、巰基或羥基在與超聲激活疊氮基前體的酯基鍵合過程中失去一個-h后的基團；

17、r′為活性藥物失去一個鍵合基團后剩余的基團，所述鍵合基團優(yōu)選為氨基、巰基或羥基。

18、優(yōu)選的，所述活性藥物包括阿霉素、喜樹堿、6-巰基嘌呤和地塞米松中的一種或幾種。

19、本發(fā)明提供一種超聲激活反應，包括以下步驟：

20、將疊氮基前藥在催化劑和還原劑條件下，進行超聲還原反應，得到活性藥物；

21、所述疊氮基前藥為上文所述的超聲激活疊氮基前藥。

22、優(yōu)選的，所述催化劑為四丁酸核黃素酯，所述還原劑為β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸鹽酸二鈉。

23、優(yōu)選的，所述疊氮基前藥、催化劑和還原劑的摩爾比為1:1:1～1:4:10，更優(yōu)選為1:2:3～1:3:8，如1:1:1，1：1:2，1:1:3，1:1:4，1:1:5，1:1:6，1:1:7，1:1:8，1:1:9，1:1:10，1:2:1，1:2:2，1:2:3，1:2:4，1:2:5，1:2:6，1:2:7，1:2:8，1:2:9，1:2:10，1:3:1，1,3:2，1:3:3，1:3:4，1:3:5，1:3:6，1:3:7，1:3:8，1:3:9，1:3:10，1:4:1，1:4:2，1:4:3，1:4:4，1:4:5，1:4:6，1:4:7，1:4:8，1:4:9，1:4:10，優(yōu)選為以上述任意數(shù)值為上限或下限的范圍值。

24、優(yōu)選的，所述超聲還原反應中超聲的聲強優(yōu)選為0.5～2.5w/cm2，更優(yōu)選為1～2w/cm2，如0.5w/cm2，1w/cm2，1.5w/cm2，2w/cm2，2.5w/cm2，優(yōu)選為以上述任意數(shù)值為上限或下限的范圍值。

25、優(yōu)選的，所述超聲還原反應中超聲的占空比優(yōu)選為10～100％，更優(yōu)選為20～80％，如10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，100％，優(yōu)選為以上述任意數(shù)值為上限或下限的范圍值。

26、優(yōu)選的，所述超聲還原反應中超聲的頻率優(yōu)選為0.1～5mhz，更優(yōu)選為0.5～3mhz，最優(yōu)選為1mhz。

27、優(yōu)選的，所述超聲還原反應的溫度為10～50℃，更優(yōu)選為20～40℃，如10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，優(yōu)選為以上述任意數(shù)值為上限或下限的范圍值，所述超聲還原反應時間為30s～1h，更優(yōu)選為5min～30min。

28、優(yōu)選的，本發(fā)明中的超聲還原反應在乏氧環(huán)境和含氧環(huán)境中都可正常進行。

29、本發(fā)明提供了一種超聲激活疊氮基前體，所述超聲激活疊氮基前體與活性藥物反應鍵合得到相應的疊氮基前藥；所述活性藥物的鍵合基團為氨基、羥基或巰基；所述超聲激活疊氮基前體具有式i所示結構，所述超聲激活疊氮基前體的鍵合基團為酯基；r具有式r-1～r-12中的任一結構。本發(fā)明選擇了一種新型超聲可激活基團——對疊氮芐醇及其衍生物，對苯環(huán)上的氫原子進行不同程度的取代可以顯著改善前體的還原能力，在核黃素四丁酸酯(vitamin?b2?tetrabutyrate,tbr)和腫瘤內(nèi)源性高水平還原性輔酶i(nicotinamideadenine?dinucleotide,nadh)的作用下，通過超聲刺激將疊氮有效還原為氨基。該結構的優(yōu)勢在于可以通過4-硝基苯基碳酸酯鍵合不同類型的活性藥物(活性藥效基團可以為氨基、羥基和巰基)鍵合，在超聲、tbr、nadh的三重作用下高選擇性還原，按需釋放活性原藥，實現(xiàn)降毒增效。