本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前列腺素i2(pgi2)是脂類(lèi)的類(lèi)花生酸家族中的一個(gè)成員，是血栓素的對(duì)抗劑，它的合成減少會(huì)促進(jìn)血栓形成。激動(dòng)pgi2受體(ip受體)不僅會(huì)抑制血小板介導(dǎo)的凝集過(guò)程，還有強(qiáng)烈的血管舒張作用。ip受體激動(dòng)劑可以治療的疾病主要有肺動(dòng)脈高壓(pah)、動(dòng)脈硬化閉塞癥、冠狀動(dòng)脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、絞痛、中風(fēng)、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房纖維性顫動(dòng)、間歇性跛行、雷諾現(xiàn)象、靜脈曲張、血栓癥、糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓、高血脂、腦梗塞、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)等。

2、目前pgi2類(lèi)的上市藥物基本上都存在半衰期短、化學(xué)穩(wěn)定性差、副作用大等問(wèn)題，藥效較差。因此，急需開(kāi)發(fā)一種半衰期長(zhǎng)、化學(xué)穩(wěn)定性好、選擇性更高、副作用小的非內(nèi)源性pgi2類(lèi)結(jié)構(gòu)的ip受體激動(dòng)劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物及其制備方法和應(yīng)用，以得到一種化學(xué)穩(wěn)定性好、選擇性更高、副作用小、半衰期長(zhǎng)的抗血栓藥物。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，提供一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物，化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

3、

4、其中，r為烷基、氘代烷基或氟代烷基。

5、在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。

6、進(jìn)一步，r為甲基、氘代甲基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、乙基、丙基或異丁基。

7、進(jìn)一步，4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種：

8、

9、本發(fā)明還公開(kāi)了上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物的制備方法，包括以下步驟：

10、s1：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式ii所示的化合物和堿共溶于有機(jī)溶劑中，于100～200℃下反應(yīng)8～48h，得如式iii所示的化合物

11、

12、s2：冰浴下將如式iii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和催化劑共溶于混合溶液中，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30～45min，然后自然升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)0.5～3h，得如式iv所示的化合物；混合溶液由甲苯和濃度為40wt％的koh溶液等體積混合而成；

13、

14、s3：冰浴下將如式iv所示的化合物溶于溶劑中，加入nah，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30～45min，然后加入碘代物r-i，自然升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)8～24h，得如式v所示的化合物；溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或乙醚；

15、

16、其中，r為烷基、氘代烷基、氟代烷基；

17、s4：冰浴下將如式v所示的化合物與lioh或naoh共溶于有機(jī)溶劑中，保溫反應(yīng)2～10h，再酸化、萃取，即得。

18、上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物還可以經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

19、s1：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式vi所示的化合物和堿共溶于有機(jī)溶劑中，于100～180℃下反應(yīng)12～48h，得如式vii所示的化合物；

20、

21、其中，r為烷基、氘代烷基、氟代烷基；

22、s2：冰浴下將如式vii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和催化劑共溶于混合溶液中，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30～45min，然后自然升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)0.5～3h，得如式v所示的化合物；混合溶液由甲苯和濃度為40wt％的koh溶液等體積混合而成；

23、

24、s3：冰浴下將如式v所示的化合物與lioh或naoh共溶于有機(jī)溶劑中，保溫反應(yīng)2～12h，再酸化、萃取，即得。

25、進(jìn)一步，5-氯-2,3-二苯基吡嗪經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

26、(1)在惰性氣氛下，將聯(lián)苯甲酰、氨基乙酰胺和堿按1:1～1.5:2～2.5的摩爾比共溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流3～5h，得如式viii所示的中間體；

27、

28、(2)在惰性氣氛下，將如式viii所示的中間體與三氯氧磷按1g:0.5～5ml的料液比為混合，加熱回流至原料反應(yīng)完全，即得。

29、進(jìn)一步，堿為碳酸鉀；催化劑為四丁基硫酸氫銨。

30、進(jìn)一步，如式vi所示的化合物中r為甲基，其經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

31、在冰浴條件下，將順式-(4-羥基環(huán)己基)胺基甲酸叔丁酯和lialh4加入到有機(jī)溶劑中，然后將反應(yīng)體系加熱至55～65℃，回流反應(yīng)5～8h，即得；

32、或者是，如式vi所示的化合物中r為碳原子數(shù)大于等于2的烷基或碳原子數(shù)大于等于2的取代烷基，其經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

33、在冰浴條件下，將順式-4-胺基環(huán)己醇鹽酸鹽、醛和還原劑共溶于有機(jī)溶劑中，保溫反應(yīng)過(guò)夜，即得；還原劑為nabcnh3、nab(oac)3h或nabh4；醛為碳原子數(shù)大于等于2的醛或碳原子數(shù)大于等于2的取代醛。

34、本發(fā)明還公開(kāi)了上述順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物在制備具有高的生物利用度和長(zhǎng)的半衰期的ip受體激動(dòng)劑中的應(yīng)用。

35、進(jìn)一步，ip受體激動(dòng)劑作為血栓擴(kuò)血管藥物或抗肺動(dòng)脈高壓藥物的活性成分。

36、本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成路線短、合成成本低，并且通過(guò)體外抗血小板聚集活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，所制得的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸具有優(yōu)良的抗血小板聚集活性，能夠作為抗血栓、擴(kuò)血管、抗肺動(dòng)脈高壓藥物的活性成分發(fā)揮出更加優(yōu)良的血栓防治效果。通過(guò)大鼠藥代實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物具有優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，具有高的生物利用度和長(zhǎng)的半衰期。

技術(shù)特征：

1.一種順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述r為甲基、氘代甲基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、乙基、丙基或異丁基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物，其特征在于：所述4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中的一種：

4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鉀；所述催化劑為四丁基硫酸氫銨。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，如式vi所示的化合物中r為甲基，其經(jīng)過(guò)以下步驟制得：

9.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的順式4-(5,6-二苯基吡嗪-2-胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物在制備ip受體激動(dòng)劑中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述ip受體激動(dòng)劑作為血栓擴(kuò)血管藥物或抗肺動(dòng)脈高壓藥物的活性成分。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種順式4?(5,6?二苯基吡嗪?2?胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物及其合成方法與應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該順式4?(5,6?二苯基吡嗪?2?胺基)環(huán)己氧基乙酸化合物具有簡(jiǎn)單的分子結(jié)構(gòu)、簡(jiǎn)潔的合成路徑以及低廉的生產(chǎn)成本。通過(guò)體外血小板聚集抑制活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，所合成的化合物展現(xiàn)出優(yōu)良的抗血小板聚集效果。此外，在大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，該化合物表現(xiàn)出優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，具有高的生物利用度和較長(zhǎng)的半衰期，能夠有效提升其作為抗血栓藥物的活性，并在抗血栓、擴(kuò)血管及抗肺動(dòng)脈高壓等方面展現(xiàn)出優(yōu)良的防治效果。

技術(shù)研發(fā)人員：蔡顯榮,王雨荷,朱茂林,袁鈺棋,楊欣雨,湯娟,劉桂英,梁興勇,黃亮,梁玉蘭
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川輕化工大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15