本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及一種吉格列汀鹽酸鹽微晶及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病及其伴隨的各種并發(fā)癥嚴重威脅著人們的生命健康。全球糖尿病的發(fā)病率和患病率均呈顯著上升趨勢。糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病兩種類型。1型糖尿病是由于胰腺細胞的破壞導(dǎo)致胰島素分泌能力極低或幾乎沒有；2型糖尿病則是由于其他原因引起的胰島素缺乏和胰島素抵抗。2型糖尿病的患病率占糖尿病患者總數(shù)的90％以上。伴隨糖尿病的典型并發(fā)癥包括高脂血癥、高血壓、視網(wǎng)膜病變和腎功能不全。

2、噻唑烷二酮類(刺激胰腺細胞分泌胰島素)、雙胍類(抑制肝臟葡萄糖生成)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(抑制腸道葡萄糖吸收)等已被用于治療糖尿病。近年來，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(pparγ)激動劑(噻唑烷二酮類，提高胰島素敏感性)作為糖尿病的治療藥物引起了關(guān)注。然而，這些藥物有低血糖、體重增加等副作用。因此，迫切需要開發(fā)副作用較少的糖尿病治療藥物，特別是那些不會引起低血糖和體重增加的藥物。

3、大量研究發(fā)現(xiàn)缺乏二肽基肽酶-iv(dpp-iv)的小鼠維持了胰高血糖素樣蛋白1(glp-1)活性和高胰島素水平，從而導(dǎo)致血糖水平下降，dpp-iv抑制劑在動物實驗中能夠控制血糖和脂質(zhì)水平。這表明，dpp-iv抑制劑可以被視為治療糖尿病的潛在有效藥物。

4、吉格列汀是一種強效且選擇性很高的dpp-iv抑制劑，對2型糖尿病展現(xiàn)出了優(yōu)越的治療效果。然而，已有的公開資料對于吉格列汀不同鹽型、晶型的報道少之又少，專利us20060074087a1和us20060040963a1只涉及dpp-iv抑制劑的衍生物及其合成方法，并未提及任何結(jié)構(gòu)的晶型和鹽型。專利us?20100274013a1和us?7879848b2雖然提及了吉格列汀鹽酸鹽及其制備方法，但并未對吉格列汀鹽酸鹽的晶型進行研究。專利us20130203787a1涉及吉格列汀酒石酸鹽不同晶型及其制備方法，但該專利并未提及吉格列汀鹽酸鹽的晶型。

5、眾所周知，藥物的多晶型是指相同分子式的藥物，在多種因素的作用下，形成了不同的晶體結(jié)構(gòu)，并展現(xiàn)出了不同的固體形態(tài)。已有大量研究表明，同一藥物的不同晶型在顏色、吸濕度、溶解度、溶出性能、熔點、機械性、穩(wěn)定性等方面會有顯著的差異，從而直接影響藥物的療效及可開發(fā)性。此外，在制劑生產(chǎn)過程中涉及到的粉碎、干燥、壓片、包衣及輔料的加入等都可能導(dǎo)致藥物發(fā)生轉(zhuǎn)晶。因此，開發(fā)一種理化性質(zhì)穩(wěn)定且生物利用度良好的晶型對藥物的研發(fā)具有重大的意義，能夠提高產(chǎn)品的市場價值和競爭力。

6、針對國內(nèi)外缺乏對吉格列汀鹽酸鹽微晶的研究，本發(fā)明將提供一種新型的吉格列汀鹽酸鹽微晶及其制備工藝，旨在為降血糖藥物-吉格列汀新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種吉格列汀鹽酸鹽微晶及其制備方法，該吉格列汀鹽酸鹽微晶呈棒狀結(jié)構(gòu)，并且生物利用度良好，可以應(yīng)用于制備dpp-iv抑制劑、降血糖藥物、血管生成和再生藥物。

2、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：

3、本發(fā)明的第一個目的是提供一種吉格列汀鹽酸鹽微晶，使用cu-kα輻射，得到的x射線粉末衍射圖譜在2θ值為11.43±0.2°、19.10±0.2°、22.77±0.2°、22.90±0.2°處有特征峰。

4、本發(fā)明的第二個目的是提供一種吉格列汀鹽酸鹽微晶的制備方法，包括以下步驟：

5、(1)采用鹽酸異丙醇溶液對吉格列汀中間體進行氨基脫保護和成鹽反應(yīng)，得到吉格列汀鹽酸鹽粗品；

6、(2)采用乙醇對所述吉格列汀鹽酸鹽粗品進行重結(jié)晶，得到吉格列汀鹽酸鹽微晶。

7、所述吉格列汀中間體的結(jié)構(gòu)式如下所示：

8、

9、其中，r選自中的任意一種。

10、本發(fā)明的第三個目的是提供所述吉格列汀鹽酸鹽微晶在制備dpp-iv抑制劑、降血糖藥物、血管生成和再生藥物中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明的有益效果是：

12、1、本發(fā)明提供了一種微觀形貌為棒狀、生物利用度良好且藥學上可接受的吉格列汀鹽酸鹽微晶，該微晶在現(xiàn)有技術(shù)中還未見報道，可以為吉格列汀新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定重要的基礎(chǔ)。

13、2、本發(fā)明提供了一種吉格列汀鹽酸鹽微晶的制備方法，不僅操作簡單，而且得到的吉格列汀鹽酸鹽的純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種吉格列汀鹽酸鹽微晶，使用cu-kα輻射，得到的x射線粉末衍射圖譜在2θ值為11.43±0.2°、19.10±0.2°、22.77±0.2°、22.90±0.2°處有特征峰。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉格列汀鹽酸鹽微晶，其特征在于：所述吉格列汀鹽酸鹽微晶的x射線粉末衍射圖譜還在2θ值為10.68±0.2°、17.81±0.2°、18.07±0.2°、18.93±0.2°、22.16±0.2°處有特征峰。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吉格列汀鹽酸鹽微晶，其特征在于：所述吉格列汀鹽酸鹽微晶的x射線粉末衍射圖譜還在2θ值為5.02±0.2°、5.71±0.2°、15.71±0.2°、16.10±0.2°、21.11±0.2°、24.26±0.2°、24.56±0.2°、28.65±0.2°處有特征峰。

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項所述的吉格列汀鹽酸鹽微晶，其特征在于：所述吉格列汀鹽酸鹽微晶呈棒狀。

5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項所述的吉格列汀鹽酸鹽微晶，其特征在于：所述吉格列汀鹽酸鹽微晶加熱至110℃時，失重為0.71±0.05％，從110℃加熱至230℃，失重為4.46±0.05％；從230℃加熱至503℃，失重為61.88±0.05％。

6.一種吉格列汀鹽酸鹽微晶的制備方法，包括以下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述鹽酸異丙醇溶液中的氯化氫濃度為1～6mol/l。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述重結(jié)晶的具體操作是：將吉格列汀鹽酸鹽粗品加熱溶解于乙醇中，冷卻析晶，過濾，干燥，即可得到吉格列汀鹽酸鹽微晶；

9.根據(jù)權(quán)利要求6～8任一項所述的制備方法，其特征在于：所述吉格列汀鹽酸鹽微晶的hplc純度大于99.8％，最大單雜含量小于0.1％。

10.權(quán)利要求1～5任一項所述的吉格列汀鹽酸鹽微晶或通過權(quán)利要求6～9任一項所述的制備方法制備得到的吉格列汀鹽酸鹽微晶在制備二肽基肽酶-44抑制劑、降血糖藥物、血管生成和再生藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種吉格列汀鹽酸鹽微晶及其制備方法與應(yīng)用，涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，使用Cu?Kα輻射所述吉格列汀鹽酸鹽微晶，得到的X射線粉末衍射圖譜在2θ值為11.43±0.2°、19.10±0.2°、22.77±0.2°、22.90±0.2°處有特征峰；本發(fā)明所述吉格列汀鹽酸鹽微晶在現(xiàn)有技術(shù)中未見報道，呈棒狀結(jié)構(gòu)，并且其生物利用度良好，可以應(yīng)用于制備DPP?IV抑制劑、降血糖藥物、血管生成和再生藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：王永春,邵黎明,徐兵斌,張志德,梅妙,董來山
受保護的技術(shù)使用者：安徽峆一藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15