本發(fā)明涉及α-倒捻子素衍生物，尤其涉及一種α-倒捻子素類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默癥(alzheimer’s?disease，ad)是世界范圍內(nèi)進(jìn)行性癡呆形式的最常見原因之一，約占癡呆病例的60％-80％。ad的臨床癥狀包括進(jìn)行性認(rèn)知能力下降、記憶退化和無法進(jìn)行日常活動(dòng)。隨著發(fā)病率的不斷增加，預(yù)計(jì)到2050年ad患者人數(shù)將增加到1.154億人，這是人類社會(huì)一個(gè)不可忽視的問題。

2、ad的特征是aβ沉積和tau的過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。在ad中aβ的異常形成和沉積會(huì)損傷神經(jīng)元，aβ刺激通過誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化、聚集和纖維化從而促進(jìn)ad。此外，神經(jīng)炎癥反應(yīng)最近成為ad的重要因素，aβ刺激能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，隨后通過發(fā)揮炎癥效應(yīng)功能擾亂神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)神經(jīng)毒性損傷，消除星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)可以減少神經(jīng)元死亡。因此在針對aβ和tau蛋白磷酸化的同時(shí)，針對神經(jīng)炎癥進(jìn)行干預(yù)也是治療ad的一個(gè)重要方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種α-倒捻子素類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物表現(xiàn)出體外抗阿爾茲海默癥的活性，能夠應(yīng)用于抗阿爾茲海默癥藥物及含有它的藥物組合物的制備。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種α-倒捻子素類化合物，α-倒捻子素類化合物分子式為：c35h32o9，分子量為：619.19，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、另一方面，本發(fā)明提供了一種上述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，包括如下步驟：

5、s1、將α-倒捻子素、ddq溶于溶劑甲苯中，80℃下反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑減壓旋干，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，用飽和nacl洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，層析柱純化，將純化后的有機(jī)層減壓濃縮，得到中間體m；

6、中間體m的結(jié)構(gòu)式為：

7、s2、將7-羥基香豆素、二溴乙烷、碳酸鉀溶于dmf中，60℃下反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取3次，飽和nacl萃取1次，無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾除去溶劑dmf，得到中間體4a；

8、中間體4a的結(jié)構(gòu)式為：

9、s3、向圓底燒瓶中加入中間體m、中間體4a、碳酸鉀和碘化鉀，加入dmf作為溶劑，于60℃條件下反應(yīng)6-7h，反應(yīng)結(jié)束后油泵旋干dmf，用二氯甲烷萃取3次，飽和nacl洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析純化，獲得目標(biāo)化合物c35h32o9。

10、優(yōu)選地，步驟s1中，α-倒捻子素：ddq：甲苯的摩爾質(zhì)量與體積之比為0.24mmol：0.36mmol：2ml。

11、優(yōu)選地，步驟s1中，層析柱中的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚的體積比＝4：1。

12、優(yōu)選地，步驟s2中，7-羥基香豆素：二溴乙烷：碳酸鉀：dmf的摩爾質(zhì)量與體積之比為2mmol：3mmol：12mmol：4ml。

13、優(yōu)選地，步驟s3中，中間體m：中間體4a：碳酸鉀：碘化鉀和dmf的摩爾質(zhì)量和體積之比為0.1mmol：0.2mmol：0.14mmol：0.01mmol：10ml。

14、優(yōu)選地，步驟s3中，層析柱中的洗脫劑為二氯甲烷。

15、另一方面，本發(fā)明提供了一種如上述的α-倒捻子素類化合物在制備抗阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用，抗阿爾茲海默癥藥物以α-倒捻子素類化合物為活性成分并含有一種或多種藥學(xué)上可接受輔劑。

16、本發(fā)明一種α-倒捻子素類化合物及其制備方法和應(yīng)用，具有以下

17、有益效果：

18、(1)在天然產(chǎn)物α-倒捻子素的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，可以提高其藥理活性，改善其理化性質(zhì)，增強(qiáng)其成藥性；提供的α-倒捻子素類化合物制備方法具有反應(yīng)簡單、條件溫和以及試劑便宜易得的優(yōu)點(diǎn)；

19、(2)所制備的α-倒捻子素類化合物具有和α-倒捻子素相似的作用，體外cck8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在20μm以下對pc12細(xì)胞無毒性，對pc12細(xì)胞半數(shù)致死量大于100μm，對aβ誘導(dǎo)的pc12細(xì)胞損傷半數(shù)有效劑量為1.714μm，其保護(hù)作用強(qiáng)于先導(dǎo)化合物與陽性藥多奈哌齊，在抗阿爾茲海默癥的藥物制備上具有應(yīng)用價(jià)值。

20、下面通過附圖和實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

技術(shù)特征：

1.一種α-倒捻子素類化合物，其特征在于，α-倒捻子素類化合物分子式為：c35h32o9，分子量為：619.19，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

2.一種如權(quán)利要求1所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于：步驟s1中，α-倒捻子素：ddq：甲苯的摩爾質(zhì)量與體積之比為0.24mmol：0.36mmol：2ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于：步驟s1中，層析柱中的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚的體積比＝4：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于，步驟s2中，7-羥基香豆素：二溴乙烷：碳酸鉀：dmf的摩爾質(zhì)量與體積之比為2mmol：3mmol：12mmol：4ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于，步驟s3中，中間體m：中間體4a：碳酸鉀：碘化鉀和dmf的摩爾質(zhì)量和體積之比為0.1mmol：0.2mmol：0.14mmol：0.01mmol：10ml。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的α-倒捻子素類化合物的制備方法，其特征在于：步驟s3中，層析柱中的洗脫劑為二氯甲烷。

8.一種如權(quán)利要求1所述的α-倒捻子素類化合物在制備抗阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于：抗阿爾茲海默癥藥物以α-倒捻子素類化合物為活性成分并含有一種或多種藥學(xué)上可接受輔劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種α?倒捻子素類化合物及其制備方法和應(yīng)用，涉及α?倒捻子素衍生物技術(shù)領(lǐng)域。α?倒捻子素類化合物分子式為：C<subgt;35</subgt;H<subgt;32</subgt;O<subgt;9</subgt;，分子量為：619.19，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明一種α?倒捻子素類化合物及其制備方法和應(yīng)用，是在天然產(chǎn)物α?倒捻子素的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，提高其藥理活性，改善其理化性質(zhì)，增強(qiáng)其成藥性；所制備的新型α?倒捻子素類衍生物，體外CCK8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其對PC12細(xì)胞半數(shù)致死量大于100μM，對Aβ誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷半數(shù)有效劑量為1.714μM，其保護(hù)作用強(qiáng)于先導(dǎo)化合物與陽性藥多奈哌齊，在抗阿爾茲海默癥的藥物制備上具有應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：劉錚,沈慶坤,全哲山,楊宗洋,郭紅艷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：延邊大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15