本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及新化合物的合成、制備和應用，具體涉及一類托法替布-adtoh的雜化衍生物、制備方法和醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

1、近年來，一些jak抑制劑，如托法替布和菲格替尼，已成功批準用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。臨床資料顯示，托法替布對潰瘍性結(jié)腸炎的緩解效果顯著，尤其是對常規(guī)治療反應不足的患者，已成為潰瘍性結(jié)腸炎治療的主流藥物。然而，托法替布在臨床使用過程中出現(xiàn)了血紅蛋白下降、絕對中性粒細胞計數(shù)下降、總膽固醇升高、感染等一系列不良反應。更嚴重的是，fda最近批準了一項關(guān)于托法替布(10mg，每日兩次)血栓形成和死亡風險增加的黑框警告。因此，合理的藥物設(shè)計策略，開發(fā)托法替布衍生物，對于減少托法替布不良事件，提高其在潰瘍性結(jié)腸炎中的療效至關(guān)重要。

2、研究表明h2s通過降低許多促炎細胞因子的表達來緩解結(jié)腸炎癥狀?！癶2s供體”通常是一類可以釋放h2s的小分子，它們不僅是有用的研究工具，而且是潛在的治療劑。各種h2s供體，如gyy4137、4-羥基硫苯酰胺(4-oh-tbz)、5-(4-羥基苯基)-3h-1,2-二硫-3-硫酮(adtoh)等，已經(jīng)開發(fā)并正在深入研究中。研究證實，將h2s供體共價結(jié)合到生物活性藥物的結(jié)構(gòu)中，獲得新的雜化化合物，這種策略有助于減少母體藥物的毒副作用。

3、分子雜交是藥物設(shè)計和開發(fā)中的一個新概念，它可以通過不同生物活性物質(zhì)的藥效團與母體藥物相結(jié)合，產(chǎn)生具有更高親和力和藥效的新型雜交化合物。一些研究表明，分子雜交是一種很有前途的策略，用于開發(fā)多因素的多效藥物，治療病因不明的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎。鑒于目前尚無利用分子雜交策略修飾托法替布治療結(jié)腸炎的報道，且h2s供體雜交有助于降低母體藥物毒副作用，我們設(shè)計并制備了一系列將托法替布與h2s供體adtoh偶聯(lián)的新型雜交分子，特提出本發(fā)明創(chuàng)造。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類托法替布-adtoh的雜化衍生物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的醫(yī)藥用途。

2、本發(fā)明上述目的通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：

3、一種式ⅰ所示的托法替布-adtoh雜化衍生物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物；

4、

5、一種制備上述式ⅰ所示化合物的方法，步驟和合成路線如下：

6、步驟s1，以化合物1和化合物2a-c為原料，在碳酸鉀、dmf作用下常溫反應得到化合物3a-c，化合物3a-c在三氟乙酸和二氯甲烷作用下常溫反應得到化合物4a-c；

7、步驟s2，以化合物5和化合物6為原料，在n,n-二異丙基乙胺、二氯甲烷存在的條件下常溫反應得到化合物7；

8、步驟s3，以化合物4a-c和化合物7為原料，在碳酸鉀、dmf作用下常溫反應得到化合物8a-c；化合物8a-c在鹽酸溶液和乙酸乙酯作用下，常溫反應得到化合物9a-c；

9、步驟s4，以化合物10和化合物11為原料，在n,n-二異丙基乙胺、二氯甲烷存在的條件下常溫反應得到化合物12，化合物12與化合物9a-c在n,n-二異丙基乙胺、二氯甲烷存在的條件下常溫反應得到式ⅰ所示的化合物；

10、

11、合成路線中使用的試劑和反應條件如下：

12、(a)k2co3,dmf,常溫12h；(b)tfa,dcm,常溫,4h,(c)dipea,dcm,常溫,12h；(d)k2co3,dmf,常溫,2h；(e)hcl?solution,ea,常溫,4h；(f)dipea,dcm,常溫,6h；(g)dipea,dcm,常溫,4h。

13、優(yōu)選地，步驟s1中化合物3a-c的具體合成方法為：稱取適量adtoh用適量dmf溶解，加入適量碳酸鉀和化合物2a-c的dmf溶液，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，反應液加適量水，乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，有機相依次經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物3a-c。

14、優(yōu)選地，步驟s1中化合物4a-c的具體合成方法為：稱取適量化合物3a-c溶于適量dcm中，加入三氟乙酸常溫攪拌反應，tlc監(jiān)測反應完全；濃縮反應液，濃縮物用二氯甲烷溶解，有機相經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物4a-c。

15、優(yōu)選地，步驟s2中化合物7的具體合成方法為：化合物5用適量dcm溶解，加入適量化合物6，冰浴下加入適量n,n-二異丙基乙胺，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物用二氯甲烷溶解，有機相經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得油狀物，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物7。

16、優(yōu)選地，步驟s3中化合物8a-c的具體合成方法為：稱取化合物4a-c，用適量dmf溶解，加入適量化合物7和碳酸鉀，常溫下攪拌，tlc監(jiān)測反應完全；反應液加水，乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，有機相依次經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物8a-c。

17、優(yōu)選地，步驟s3中化合物9a-c的具體合成方法為：稱取適量化合物8a-c，用適量乙酸乙酯溶解，加入適量鹽酸溶液，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物無需純化直接用于下一步。

18、優(yōu)選地，步驟s4中化合物12的具體合成方法為：稱取適量化合物10和化合物11，用適量二氯甲烷溶解，冰浴下加入適量n,n-二異丙基乙胺，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物無需純化直接用于下一步。

19、優(yōu)選地，步驟s4中式ⅰ化合物的具體合成方法為：稱取適量化合物9a-c，用適量二氯甲烷溶解，隨后加入適量化合物12和n,n-二異丙基乙胺，氮氣保護下常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化即得。

20、上述式ⅰ所示的托法替布-adtoh雜化衍生物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎藥物的用途。

21、有益效果：

22、本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎的托法替布-adtoh雜化衍生物，結(jié)構(gòu)新穎，均為首次報道?；钚匝芯勘砻?，該類托法替布-adtoh雜化衍生物具有明顯的防治潰瘍性結(jié)腸炎的活性。因此，本發(fā)明提供的托法替布-adtoh雜化衍生物具有開發(fā)成防治潰瘍性結(jié)腸炎藥物的前景。

技術(shù)特征：

1.一種式ⅰ所示的托法替布-adtoh雜化衍生物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物；

2.一種制備權(quán)利要求1中式ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，步驟和合成路線如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s1中化合物3a-c的具體合成方法為：稱取適量adtoh用適量dmf溶解，加入適量碳酸鉀和化合物2a-c的dmf溶液，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，反應液加適量水，乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，有機相依次經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物3a-c。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s1中化合物4a-c的具體合成方法為：稱取適量化合物3a-c溶于適量dcm中，加入三氟乙酸常溫攪拌反應，tlc監(jiān)測反應完全；濃縮反應液，濃縮物用二氯甲烷溶解，有機相經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物4a-c。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s2中化合物7的具體合成方法為：取適量化合物5用適量dcm溶解，加入適量化合物6，冰浴下加入適量n,n-二異丙基乙胺，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物用二氯甲烷溶解，有機相經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得油狀物，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物7。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s3中化合物8a-c的具體合成方法為：稱取適量化合物4a-c，用適量dmf溶解，加入適量化合物7和碳酸鉀，常溫下攪拌，tlc監(jiān)測反應完全；反應液加水，乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，有機相依次經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉靜置干燥，過濾，減壓回收溶劑，經(jīng)旋干得固體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物8a-c。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s3中化合物9a-c的具體合成方法為：稱取適量化合物8a-c，用適量乙酸乙酯溶解，加入適量鹽酸溶液，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物無需純化直接用于下一步。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s4中化合物12的具體合成方法為：稱取適量化合物10和化合物11，用適量二氯甲烷溶解，冰浴下加入適量n,n-二異丙基乙胺，常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物無需純化直接用于下一步。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟s4中式ⅰ化合物的具體合成方法為：稱取適量化合物9a-c，用適量二氯甲烷溶解，隨后加入適量化合物12和n,n-二異丙基乙胺，氮氣保護下常溫反應，tlc監(jiān)測反應完全，濃縮反應液，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化即得。

10.權(quán)利要求1所述的式ⅰ所示的托法替布-adtoh雜化衍生物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物用于制備防治潰瘍性結(jié)腸炎藥物的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一類托法替布?ADTOH的雜化衍生物、制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎的托法替布?ADTOH雜化衍生物，結(jié)構(gòu)新穎，均為首次報道。活性研究表明，該類托法替布?ADTOH雜化衍生物具有明顯的防治潰瘍性結(jié)腸炎的活性。因此，本發(fā)明提供的托法替布?ADTOH雜化衍生物具有開發(fā)成防治潰瘍性結(jié)腸炎藥物的前景。

技術(shù)研發(fā)人員：文帥,牟伊,徐向明,王燕,趙耀,李穎平,沙紅凱,桂麗娟
受保護的技術(shù)使用者：泰州學院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15