本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種氯法齊明乙醇晶型化合物及其制備方法和應(yīng)用、藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、氯法齊明(clofazimine，cfz)，又名氯苯吩嗪、克風(fēng)敏等，化學(xué)名稱為10-(對-氯苯基)-2，10-二氫-3-(對-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪，結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、氯法齊明又名氯苯吩嗪、克風(fēng)敏等，由諾華(novartis)研發(fā)并于1986年美國上市，是一種較為有效的抗麻風(fēng)病藥物，1987年由山西立業(yè)制藥有限公司(原立業(yè)制藥股份有限公司)于中國注冊上市，與氨苯砜聯(lián)用作為治療瘤型麻風(fēng)的首選用藥，亦可與其它藥物共同使用，治療耐藥結(jié)核病。目前已有關(guān)于不同晶型氯法齊明的制備的報道，例如，bannigan?p等(bannigan?p,zeglinski?j,lusi?m,et?al.investigation?into?the?solid?andsolution?properties?of?known?and?novel?polymorphs?of?the?antimicrobialmolecule?clofazimine[j].crystal?growth&design,2016.)使用丙酮、n'n-二甲基甲酰胺-丙酮重結(jié)晶得到氯法齊明晶型ⅰ、ⅱ和ⅲ。鐘叢杉(鐘叢杉.氯法齊明及類似物的設(shè)計、合成、優(yōu)化和生物活性研究[d].中北大學(xué),2021)使用乙醚、甲苯重結(jié)晶，得到氯法齊明晶型ⅰ、ⅱ和ⅲ。中國專利cn?108892647a使用甲醇、乙醇、異丙醇得到氯法齊明晶型a和b。然而，上述氯法齊明晶型化合物的溶出速率不夠高，影響其藥效。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種氯法齊明乙醇晶型化合物及其制備方法和應(yīng)用、藥物組合物。本發(fā)明提供的氯法齊明乙醇晶型化合物的溶出速率高，能夠更快地達到較高的血藥濃度，從而具有更強的治療效果。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種氯法齊明乙醇晶型化合物，x-射線衍射角為7.7142±0.2°、10.1937±0.2°、13.3520±0.2°、13.9383±0.2°、15.4395±0.2°、16.7351±0.2°、18.0314±0.2°、19.2897±0.2°、20.1434±0.2°、21.5863±0.2°、22.1685±0.2°、28.0734±0.2°、30.8841±0.2°和31.8484±0.2°。

4、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述氯法齊明乙醇晶型化合物的制備方法，包括以下步驟：

5、將氯法齊明和無水乙醇在密閉、保護氣氛和攪拌條件下，依次進行加熱、保溫和冷卻析晶，得到所述氯法齊明乙醇晶型化合物；

6、所述加熱前體系的壓力為0.08～0.12mpa，所述保溫和冷卻析晶過程中體系的壓力為0.18～0.32mpa；

7、所述加熱和保溫過程中的攪拌速度為670～730r/min，所述冷卻析晶過程中的攪拌速度為70～130r/min。

8、優(yōu)選的，所述氯法齊明的質(zhì)量和無水乙醇的體積之比為1g：3～300ml。

9、優(yōu)選的，所述保溫的溫度為75～85℃，時間為20～40min。

10、優(yōu)選的，所述冷卻析晶包括依次進行冷卻和析晶；所述冷卻包括自然降至室溫；所述析晶的保溫溫度為-5～5℃，時間為6～10h。

11、優(yōu)選的，所述冷卻析晶后，還包括：將所述冷卻析晶得到的析晶體系進行固液分離，將所得固體組分進行干燥。

12、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的氯法齊明乙醇晶型化合物或上述技術(shù)方案所述制備方法制得的氯法齊明乙醇晶型化合物在制備藥物中的應(yīng)用。

13、優(yōu)選的，所述藥物包括治療麻風(fēng)病、耐藥結(jié)核病的藥物。

14、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的輔料，所述活性組分包括上述技術(shù)方案所述的氯法齊明乙醇晶型化合物或上述技術(shù)方案所述制備方法制得的氯法齊明乙醇晶型化合物。

15、優(yōu)選的，所述活性組分還包括氨苯砜、利福平和乙硫異煙胺中的一種或多種。

16、本發(fā)明提供的氯法齊明乙醇晶型化合物具有較小的尺寸，表面積相對較大，作為藥物使用時其溶出速率高，且在體內(nèi)吸收速率高，能夠更快地達到較高的血藥濃度，對麻風(fēng)病和耐藥結(jié)核病等疾病具有更強的治療效果。

17、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述氯法齊明乙醇晶型化合物的制備方法，本發(fā)明以乙醇作為重結(jié)晶的溶劑，并控制壓力和轉(zhuǎn)速，獲得的氯法齊明乙醇晶型化合物純度高，符合usp-nf2024、ep11.0檢測標(biāo)準(zhǔn)；氯法齊明乙醇晶型化合物具有較小的尺寸，表面積相對較大，作為藥物使用時其溶出速率高，且在體內(nèi)吸收速率高，能夠更快地達到較高的血藥濃度，從而具有更強的療效。而且，本發(fā)明在保護氣氛下制備，能夠防止氯法齊明乙醇晶型化合物被氧化。本發(fā)明提供的制備方法工藝簡單，操作簡單，生產(chǎn)成本低，綠色環(huán)保，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種氯法齊明乙醇晶型化合物，其特征在于，x-射線衍射角為7.7142±0.2°、10.1937±0.2°、13.3520±0.2°、13.9383±0.2°、15.4395±0.2°、16.7351±0.2°、18.0314±0.2°、19.2897±0.2°、20.1434±0.2°、21.5863±0.2°、22.1685±0.2°、28.0734±0.2°、30.8841±0.2°和31.8484±0.2°。

2.權(quán)利要求1所述氯法齊明乙醇晶型化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氯法齊明的質(zhì)量和無水乙醇的體積之比為1g：3～300ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述保溫的溫度為75～85℃，時間為20～40min。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述冷卻析晶包括依次進行冷卻和析晶；所述冷卻包括自然降至室溫；所述析晶的保溫溫度為-5～5℃，時間為6～10h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，所述冷卻析晶后，還包括：將所述冷卻析晶得到的析晶體系進行固液分離，將所得固體組分進行干燥。

7.權(quán)利要求1所述的氯法齊明乙醇晶型化合物或權(quán)利要求2～6任一項所述制備方法制得的氯法齊明乙醇晶型化合物在制備藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括治療麻風(fēng)病、耐藥結(jié)核病的藥物。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的輔料，所述活性組分包括權(quán)利要求1所述的氯法齊明乙醇晶型化合物或權(quán)利要求2～6任一項所述制備方法制得的氯法齊明乙醇晶型化合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性組分還包括氨苯砜、利福平和乙硫異煙胺中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種氯法齊明乙醇晶型化合物及其制備方法和應(yīng)用、藥物組合物，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的氯法齊明乙醇晶型化合物具有較小的尺寸，表面積相對較大，作為藥物使用時其溶出速率高，且在體內(nèi)吸收速率高，能夠更快地達到較高的血藥濃度，對麻風(fēng)病和耐藥結(jié)核病等疾病具有更強的治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：付宏征,王寧,曲婷麗,王文濤,李曉康,趙正保,岳旺
受保護的技術(shù)使用者：山西立業(yè)制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15