本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，特別涉及一種和厚樸酚衍生物及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、誘導血管的生成能力是惡性腫瘤的生成、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細胞（主要是巨噬細胞）能產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細胞生產(chǎn)因子（vegf）和堿性成纖維細胞生長因子（b-fgf）。這些血管生成因子促進血管內(nèi)皮細胞分裂和毛細血管出芽生長。新生的毛細血管既為腫瘤生長提供營養(yǎng)，又為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了有利條件。因此血管生成抑制劑可以用于大多數(shù)腫瘤如肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和血管瘤等的預防與治療。

2、和厚樸酚(honokiol)，化學式為c18h18o2，化學名為3',5-二-2-丙烯基-1,1'-聯(lián)苯-2,4'-二酚，具有較好的血管抑制作用和抗腫瘤作用，更具有抗炎、抗菌、抗病原微生物、抗?jié)?、抗氧化、抗衰老、降低膽固醇等作用?/p>

3、據(jù)報道，和厚樸酚衍生物具有與和厚樸酚類似的血管抑制和抗腫瘤等作用。中國專利cn106278829a公開了如下結(jié)構(gòu)的和厚樸酚衍生物，其中r1、r2獨立地為烯丙基、(e)-丙烯基、(z)-丙烯基、甲醛基、2,3-二羥基丙基、3-羥基-2-甲氧基丙基、2-羥基-3-甲氧基丙基或2,3-環(huán)氧丙基；且r1、r2不同時為烯丙基。該和厚樸酚衍生物用于抗腫瘤和抑制血管生成，具有與和厚樸酚相當?shù)淖饔茫@些衍生物在治療癌癥和血管相關(guān)疾病的藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。中國專利cn109846863b公開了和厚樸酚用于預防或治療人的橋本氏甲狀腺炎和/或其并發(fā)癥，和厚樸酚還可以用與其具有相同活性基團的和厚樸酚結(jié)構(gòu)類似物代替。

4、

5、中國專利cn106278829a采用和厚樸酚降解制得和厚樸酚衍生物，降解周期較長；后處理先高速逆流色譜再柱層析分離最后采用半制備高效液相色譜純化，工序復雜，收率低。bernd?schmidt等發(fā)表的文獻《synthesis?of?magnaldehydes?b?and?e?anddictyobiphenyl?b?by?microwave-promoted?cross-coupling?of?boronophenols》公開了和厚樸酚衍生物的合成方法如下所示;反應(yīng)共六步，分別為溴代、偶聯(lián)、上保護、上烯丙基、重排、脫保護，其中鈀碳偶聯(lián)需要150℃的高溫，烯丙基重排溫度更是達到250℃的高溫，反應(yīng)條件苛刻，且采用微波，不利于放大生產(chǎn)；脫mom采用cf3co2h，反應(yīng)難以控制、反應(yīng)雜、不環(huán)保、不安全、不適合放大生產(chǎn)。另外偶聯(lián)后再對酚羥基保護，容易生成副產(chǎn)物，降低收率。

6、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供步驟簡單、成本低、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保、安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)的和厚樸酚衍生物及其中間體的制備方法。

2、本發(fā)明提供一種制備式i化合物的方法，

3、

4、包括步驟：將化合物m2與乙基三苯基溴化膦在堿條件下witiig反應(yīng)制備式i化合物；

5、。

6、優(yōu)選地，所述化合物m2的制備方法包括步驟：

7、（1）將化合物sm1與溴甲基甲基醚反應(yīng)制備化合物m1；

8、；

9、（2）將化合物m1與化合物sm2偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物m2；

10、。

11、優(yōu)選地，所述步驟（1）中反應(yīng)的堿為三乙胺。

12、優(yōu)選地，所述化合物sm1、溴甲基甲基醚和堿的摩爾比為1:(1.0～1.4):(1.5~2.0)，進一步優(yōu)選1:1.1:1.5。

13、優(yōu)選地，所述步驟（1）中反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃。

14、優(yōu)選地，所述步驟（1）中反應(yīng)溫度為-5℃~5℃，反應(yīng)時間為3~6h。

15、優(yōu)選地，步驟（1）中采用打漿的純化方式，進一步優(yōu)選石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑打漿。

16、優(yōu)選地，所述步驟（2）中偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑為pd(oac)2，配體為1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵。

17、優(yōu)選地，所述步驟（2）中偶聯(lián)反應(yīng)的堿包括碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鉀中的至少一種，進一步優(yōu)選碳酸鉀。

18、優(yōu)選地，所述化合物m1、堿、催化劑和配體的摩爾比為1:(2~3):(0.09~0.12):(0.09~0.12)。

19、優(yōu)選地，所述步驟（2）中化合物m1和化合物sm2的摩爾比為1:(1.0～1.5)，進一步優(yōu)選1:1.4。

20、優(yōu)選地，所述步驟（2）中偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑、1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑、或者四氫呋喃和水的混合溶劑，進一步優(yōu)選四氫呋喃和水的混合溶劑。

21、優(yōu)選地，所述步驟（2）中偶聯(lián)反應(yīng)溫度為50～70℃，進一步優(yōu)選60～65℃，偶聯(lián)反應(yīng)時間為15~25h，進一步優(yōu)選20h。

22、優(yōu)選地，步驟（2）中采用打漿的純化方式，進一步優(yōu)選石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑打漿。

23、優(yōu)選地，所述堿包括叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基氨基鋰中的至少一種，進一步優(yōu)選叔丁醇鉀。

24、優(yōu)選地，所述witiig反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。

25、優(yōu)選地，所述witiig反應(yīng)的溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一種，進一步優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。

26、優(yōu)選地，所述化合物m2、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:(3~5):(0.04~0.06)。

27、優(yōu)選地，所述化合物m2與乙基三苯基溴化膦的摩爾比為1:(1.3-1.8)，進一步優(yōu)選1:1.5。

28、優(yōu)選地，所述witiig反應(yīng)為：升溫至90~110℃反應(yīng)15~25h。

29、優(yōu)選地，所述witiig反應(yīng)后無需純化得到式i化合物。

30、本發(fā)明還提供一種制備式ii化合物的方法，

31、

32、包括步驟：

33、（a）將式i化合物烯丙基化反應(yīng)制備化合物m3，其中式i化合物是由上述方法制備得到；

34、；

35、（b）將化合物m3在酸條件下脫mom制備化合物m4；

36、；

37、（c）將化合物m4重排反應(yīng)制備式ii化合物，即和厚樸酚衍生物。

38、優(yōu)選地，所述步驟（a）中烯丙基化反應(yīng)的原料為烯丙基溴，堿為碳酸鉀和/或碳酸銫，進一步優(yōu)選碳酸鉀。

39、優(yōu)選地，所述式i化合物、烯丙基溴和堿的摩爾比為1:(1~1.1):(1.5~2.2)。

40、優(yōu)選地，所述步驟（a）中烯丙基化反應(yīng)的溶劑包括丙酮、乙腈、四氫呋喃中至少一種，進一步優(yōu)選丙酮。

41、優(yōu)選地，所述步驟（a）中烯丙基化反應(yīng)溫度為35~50℃，時間為5~8h。

42、優(yōu)選地，所述步驟（b）中酸包括三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲酸中的至少一種，進一步優(yōu)選甲酸。

43、優(yōu)選地，所述步驟（b）中化合物m3和酸的摩爾比為1:(8~10)。

44、優(yōu)選地，所述步驟（b）中脫mom的溫度為0～40℃，進一步優(yōu)選35～40℃，時間為15~30h，進一步優(yōu)選24h。

45、優(yōu)選地，所述步驟（b）中脫mom的溶劑為二氯甲烷。

46、優(yōu)選地，所述步驟（c）中重排反應(yīng)的原料為二乙基氯化鋁和/或四氯化錫，進一步優(yōu)選二乙基氯化鋁。

47、優(yōu)選地，所述化合物m4與二乙基氯化鋁的摩爾比為1:(0.4~1.1)。

48、優(yōu)選地，所述步驟（c）中重排反應(yīng)的溶劑包括二氯甲烷、正己烷、甲苯中至少一種，進一步優(yōu)選二氯甲烷。

49、優(yōu)選地，所述步驟（c）中重排反應(yīng)的溫度為-5℃~5℃，時間為4~10h。

50、優(yōu)選地，步驟（c）中采用打漿和結(jié)晶的方式純化，進一步優(yōu)選石油醚打漿和正庚烷結(jié)晶。

51、本發(fā)明制備得到的式i化合物為反式、e構(gòu)型結(jié)構(gòu)，式ii化合物為反式、e構(gòu)型結(jié)構(gòu)。

52、本發(fā)明的有益效果如下：

53、本發(fā)明原料廉價易得、成本低、步驟簡單、反應(yīng)條件溫和、純化要求低、純度高、收率高、環(huán)保、安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的應(yīng)用價值。

54、本發(fā)明制備式i化合物總收率55%以上，無需純化，純度經(jīng)hplc測得94%以上。

55、本發(fā)明制備和厚樸酚衍生物總收率31.5%以上，純度經(jīng)hplc測得96.5%以上。