用于合成氨基亞烷基膦酸的方法
【專利說明】用于合成氨基亞烷基麟酸的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于合成包含氨基亞烷基膦酸部分或它們的膦酸酯的化合物的 方法。 現(xiàn)有摶術(shù)水平
[0002] 氨基亞烷基膦酸化合物在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于多種應(yīng)用是 商業(yè)上廣泛接受的，這些應(yīng)用包括植物毒素、水處理、阻垢（scale-inhibition)、洗滌劑添 加劑、螯合劑、海洋石油鉆井輔助劑以及作為藥物成分。眾所周知的是此類應(yīng)用優(yōu)選地要求 氨基亞烷基膦酸，其中大部分的氮取代基是亞烷基膦酸基團。
[0003] EP 0595598專利披露了一種用于制備N-(膦?；谆﹣啺被宜岬姆椒ǎ?中使亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的溶液與甲醛反應(yīng)以形成羥甲基亞氨基二乙酸的堿金屬鹽， 其隨后可以與一種亞磷源（如亞磷酸）反應(yīng)從而以良好的產(chǎn)率生產(chǎn)N-膦?；谆鶃啺被?二乙酸。
[0004] R010176專利披露了一種用于從二乙胺、多聚甲醛和二烷基亞磷酸酯作為在甲苯 中23% -24%重量溶液，在冰醋酸催化劑存在下，制造二烷基-N，N，_雙-(2-羥乙基）-氨 甲基膦酸酯的方法。
[0005] WO 94/22880專利申請披露了一種用于制造氨基甲膦酸的方法，該方法包括：a) 將一種具有式：R-CH2-NH-C〇-NH-CH 2-R'的化合物（其中R和R'代表一個鹵素、羥基、C1-C4 烷氧基、芳氧基和C1-C4烷基醋基團）與一種膦酸化劑（phosphonating agent)反應(yīng)，該膦 酸化劑選自三氯化磷、亞磷酸和亞磷酸二烷基酯；并且隨后b)水解步驟a)的產(chǎn)品以形成氨 基甲膦酸。如果希望的話，可以使用一種膦酸化劑的混合物。優(yōu)選的膦酸化劑是三氯化磷、 氯代亞膦酸二烷基酯或一種三氯化磷和醇的混合物。一種無水溶劑可以與該膦酸化劑一起 使用。
[0006] EP 0537786專利披露了一種用于從N-羥甲基酰胺化合物和三鹵化磷制備N-?；?氨甲基膦酸的方法。將這些起始化合物混合并且在60°C至160°C下在一種非質(zhì)子溶劑中以 相對于該三鹵化磷〇. 25至2. 5倍的摩爾量的水存在下加熱。該N-羥甲基酰胺化合物是一 種選自由N-羥甲基-低級烷基酰胺和N-羥甲基芳基酰胺組成的組的化合物。該三鹵化磷 優(yōu)選地是三氯化磷。該非質(zhì)子溶劑是選自烴類、鹵代烴類、醚類、聚醚類、腈類、以及芳香族 硝基化合物類。該混合可以在60°C的溫度下進行。該方法最重要的要求之一是在引發(fā)該反 應(yīng)時將預(yù)定量的水添加到這些起始化合物（N-羥甲基酰胺和三鹵化磷）的混合物中。
[0007] EP 480307專利披露了 一種用于制備酰氨基甲膦酸的方法，這些酰氨基 甲膦酸是有用的制備除草劑N-(膦?；谆└拾彼岷推潲}的中間體。具有式 R1-CO-NH-CH2-PO3H2 (其中R1是H、C ^C6-烷基、苯甲基或任選取代的苯基）的酰氨基甲膦酸 可以一個工業(yè)方法制備，該工業(yè)方法包括將具有式R 1-CO-NH-CH2-OH的化合物與P2O3反應(yīng) 以及它的使用水的水解。適當時，可以使用一種溶劑，諸如乙酸、乙腈、四氫呋喃和二噁烷。 N-羥甲基乙酰胺與P2O3的摩爾比優(yōu)選是2:1。將這些組分在范圍從5°C至60°C的溫度下混 合；組分的添加順序不是關(guān)鍵的。隨即，將該反應(yīng)混合物加熱到包括在60°C與200°C之間 的溫度。在完成該反應(yīng)之后，使該混合物冷卻并且使用水處理。為了加速該水解，溫度的增 加，例如一直到回流溫度可以是適當?shù)摹?br>[0008] EP 2112156專利申請披露了一種用于制造氨基亞烷基膦酸的方法，該方法包括將 六氧化四磷添加到一種包含均相的布朗斯臺德酸的水性反應(yīng)介質(zhì)中的步驟，由此該六氧化 四磷將基本上定性地水解成亞磷酸，由此在完成該六氧化四磷的水解之后，在該反應(yīng)介質(zhì) 中的自由水的水平是在按重量計從〇至40%的范圍內(nèi)。在一個后續(xù)的步驟中，將一種胺、甲 醛和附加的布朗斯臺德酸添加到該反應(yīng)介質(zhì)中，此時完成該反應(yīng)因此以生產(chǎn)氨基亞烷基膦 酸。在這個方法的一個變體中，可以在該六氧化四磷水解步驟之前或過程中添加胺。
[0009] DE4026026專利披露了一種用于制備具有式R2-CO-NH-CH2-P(O) (OH) R1的酰氨基 甲膦酸的方法，在該式中R1代表羥基、C1-C4烷基或苯基，并且R 2代表C1-C6烷基、苯甲基 或苯基，其可以被一個或多個選自由C1-C4烷基、C 氧基和鹵素組成的組的基團取代。 這些分子是在生物學活性化合物的制備中的有用中間產(chǎn)物。它們可以通過將一種具有式 R2-CO-NH-CH2-OH的化合物與具有式H-P(O) (OH) R1的化合物在至少等摩爾量的（參照具有 式R2-CO-NH-CH2-OH的化合物）乙酸酐的存在下反應(yīng)制備。
[0010] US 4, 422, 982專利披露了一種用于生產(chǎn)N-(膦?；谆└拾彼岬姆椒ǎ摲椒?包括以下步驟：(a)將甲醛與甲酰胺在9-10的pH下反應(yīng)以形成N-(羥甲基）甲酰胺，（b) 將N-(羥甲基）甲酰胺與三乙基亞磷酸酯，以1/1的摩爾比在約120°C _125°C的溫度下反 應(yīng)包括在2小時與3小時之間的一段時間，以形成二乙基-N-(甲?；┌奔谆⑺狨ズ?乙醇，（c)將二乙基-N-(甲酰基）氨甲基膦酸酯與甲基氯乙酸醋，在一種質(zhì)子提取堿（優(yōu) 選氫化鈉）和一種適合的溶劑（優(yōu)選四氫呋喃）存在下反應(yīng)，以形成N-(二乙基膦酰基甲 基）-N-(甲?；└拾彼峒谆ィ约阿葘-(二乙基膦?；谆?N-(甲?；└拾?酸甲基酯與鹽酸反應(yīng)以形成N-(膦?；谆└拾彼?。
[0011] US 4, 804, 499專利披露了一種用于制備N-取代的氨基甲膦酸的方法，包括將一 種2, 5-二酮哌嗪化合物與亞磷酸和甲醛在一種酸性介質(zhì)中反應(yīng)。
[0012] US 4, 400, 330專利披露了一種用于生產(chǎn)N-膦?；谆拾彼岬姆椒ǎ摲椒ò?括以下步驟，首先將2, 5-二酮哌嗪與多聚甲醛在冰醋酸中反應(yīng)，然后添加一種鹵素取代的 磷化合物（所有均在一種低分子量的羧酸溶劑存在下），以形成一種中間體Ν，Ν' -雙膦酰 基甲基-2, 5-二酮哌嗪化合物。
[0013] 由 Arizpe 等人，在 Eur. J. Org. Chem.[歐洲有機化學期刊]2011，3074-3081 中披 露了自順式-八氫吲哚基-2-酮開始合成（2S*，3aS*，7aS*)_八氫吲哚-2-膦酸。從不穩(wěn) 定的中間產(chǎn)物2-羥基-八氫吲哚和甲醇的反應(yīng)獲得的2-甲氧基-八氫吲哚隨后與三甲基 亞磷酸酯在三氟化硼二乙醚合物存在下反應(yīng)從而在使用一種在乙酸中的33%的溴化氫溶 液處理時形成八氫吲哚-2-膦酸。
[0014] 用于合成DL-二乙基吡咯烷-2-膦酸酯的程序以及將包含羧基-末端的脯氨酸的 肽直接轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的包含磷光體-末端的2-膦?；量┩榈撵Ⅴ；愃莆?，由Pagani等 人，在Int. J.Peptide Protein Res.[肽蛋白綜述雜志]34, 1989,33-36中描述。如報道 的，該程序涉及在室溫下在三氟化硼-乙基醚合物存在下用三乙基亞磷酸酯處理一種甲醇 酰胺的醚溶液。這些甲醇酰胺是從相對應(yīng)的羧基-活化的N-保護的氨基酸和肽通過氧化 脫羧作用獲得的。
[0015] 二肽-衍生的二酰胺異Π 引噪啉-1-基膦酸醋的合成由Van der Veken等人，在 J. Med. Chem.[金屬化學期刊]2007, 50, 5568-5570中報道。在這個合成中，一個中間步驟在 于將一種環(huán)狀半縮醛胺經(jīng)受修改的Birum-Oleksyszyn方案，或者使用三苯基亞磷酸醋或 者使用三（4-乙酰胺基苯基）磷酸酯和一種路易斯酸催化劑以形成二苯基或雙（4-乙酰胺 基苯基）異吲哚啉-1-基膦酸酯。
[0016] 磷（III)化合物的脲基烷基化是由Petersen等人，在Liebigs Ann. Chem.[利比希 化學紀事]766, 58-72 (1972)中報道的。在第65和72頁描述了，二乙基亞磷酸酯與2-氧 代-1，3, 5, 5-四甲基-4-羥基-六氫嘧啶的反應(yīng)，從而形成2-氧代-1，3, 5, 5-四甲基-六 氫-4-嘧啶基-膦酸二乙酯。對此，將該反應(yīng)混合物加熱到約90°C -95°C的溫度，同時攪拌 并且在那個溫度下保持約2小時的一段時間。隨后，將水和過量的二乙基亞磷酸酯在真空 下蒸餾掉。
[0017] 2, 4二氨基-L- 丁酸、L-鳥氨酸和L-賴氨酸的N-羥甲基化的內(nèi)酰胺使用三氯化 磷處理以給出膦酸并且使用甲基二氯膦處理以給出甲基次膦酸，由Natchev在Phosphorus and Sulfur[磷和硫]，1988,第37卷，第143-148頁中報道。將羥甲基衍生物和三氯化磷 在室溫下攪拌1小時，并且在約50°C _60°C的溫度下攪拌再15分鐘。將所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物 溶解在四氯甲烷中并且添加冷乙酸以形成次膦酸衍生物。在室溫下靜置24小時之后，將混 合物傾析出并且生成物本體從水中再結(jié)晶出。 發(fā)明目的
[0018] 本發(fā)明目的是提供一種新的并且有效的氨基亞烷基膦酸或其膦酸酯的合成，該合 成沒有呈現(xiàn)出現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點。具體而言，本發(fā)明的一個目的是提供一種能夠以高純 度和高產(chǎn)率選擇性地提供優(yōu)異化合物等級的一步合成。本發(fā)明的另一個目的是以一個縮短 的并且能量效率的方式合成膦酸化合物。 發(fā)明概沭
[0019] 本發(fā)明披露了一種用于合成氨基亞烷基膦酸或其膦酸酯的方法，所述方法包括以 下步驟： a)在一種醛或酮和一種酸催化劑存在下，通過將一種化合物（a. 1.)與一種化合物 (a. 2.)或其鹽混合形成一種反應(yīng)混合物，所述化合物（a. 1.)包含至少一個HNR1R2部分，所 述化合物（a. 2.)具有一個或多個P-O-P酸酐部分，所述部分包含一個處于氧化態(tài)（+III) 的P原子和一個處于氧化態(tài)（+III)或（+V)的P原子，其中醛或酮與N-H部分的摩爾比是 1或更大，并且其中N-H部分與P-O-P酸酐部分的比是0. 3或更大， 并且其中： 所述包含HNR1R2的化合物（a. 1.)特征在于： (a. I. DR1和R2獨立地選自由氫、C1-C6烷基、C 1-C6烯基、C1-C6炔基、任選地包含一個烯 鍵式不飽和雙鍵的C1-C6?；⒁约埃谆┍1-C6部分組成的組，所述部分的C 1-C6 部分是正鏈的、支鏈的或環(huán)化的并且任選地是被一個或多個選自由C1-C4烴基、芳基和芳烷 基組成的組的部分取代并且任選地包含一個或多個選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子并 且任選地包含一個或多個羰基部分，或者 (a. 1. 2) R1和R2形成一個環(huán)結(jié)構(gòu)，其中N-H被結(jié)合在所述環(huán)中，并且其中所述環(huán)任選地 被一個或多個選自由C1-C4烴基、芳基和芳烷基組成的組的部分取代并且任選地包含一個 或多個選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子并且任選地包含一個或多個羰基部分，或者 (a. I. 3.) R1和R2形成一種聚合物的部分，其中至少一個〉NH被結(jié)合在所述聚合物鏈中 或者其中至少一個HNR 1是一個在包含任選地與其他可聚合單體共聚的聚合的R2部分的所 述聚合物鏈上的重復(fù)取代基部分，其特征在于R 1和R2獨立地選自由氫、C ^C6烷基、C「(^烯 基、C1-C6炔基、任選地包含一個烯鍵式不飽和雙鍵的C ^C6?；?、以及（甲基）丙烯酰C ^C6 部分組成的組，所述部分的C1-C6部分是正鏈的、支鏈的或環(huán)化的并且任選地是被一個或多 個選自由C 1-C4烴基、芳基和芳烷基組成的組的部分取代并且任選地包含一個或多個選自 由氧、氮和硫組成的組的雜原子并且任選地包含一個或多個羰基部分， 并且其中： 所述包含P-O-P酸酐部分的化合物（a. 2.)是選自由以下各項組成的組： -六氧化四磷、焦亞磷酸四乙酯以及從以下組合中獲得的包含P-O-P酸酐部分的化合 物（a. 2.): (a. 2. 1) -種或多種包