本發(fā)明涉及用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述疾病或病癥優(yōu)選為醛固酮過(guò)度暴露引起所述疾病或病癥的癥狀的疾病或病癥，所述組合物包含化合物，所述化合物為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物優(yōu)選為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶磷酸二氫鹽，所述化合物的(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)為99％以上，所述組合物每天一次施用于有需要的患者，持續(xù)至少八周。醛固酮過(guò)度暴露的疾病可以通過(guò)生化方式診斷，包括由腎上腺產(chǎn)生醛固酮的腺瘤或結(jié)節(jié)或腎上腺增生或明顯正常的腺體引起的原發(fā)性醛固酮增多癥(aldosteronism)(嚴(yán)重程度依次降低)。

背景技術(shù)：

1、醛固酮過(guò)量可伴隨各種有害的代謝和心血管結(jié)構(gòu)效應(yīng)或與之相關(guān)，包括鈉和水潴留、低鉀血癥、低鎂血癥、高血壓、左心室肥大和心臟纖維化。與原發(fā)性高血壓相比，原發(fā)性醛固酮增多癥具有嚴(yán)重的不良后果。因此，既能降低血壓又能拮抗鹽皮質(zhì)激素受體的過(guò)度激活的有效藥物治療是重要的治療目標(biāo)(parthasarathy等,2011,j?hypertens?29:980-990)。

2、原發(fā)性醛固酮增多癥(pa)被定義為醛固酮的產(chǎn)生相對(duì)于鈉狀態(tài)過(guò)高、相對(duì)獨(dú)立于主要分泌調(diào)節(jié)劑(血管緊張素ii、血漿鉀濃度)以及無(wú)法通過(guò)鈉負(fù)荷進(jìn)行抑制的一組疾病。此類(lèi)不適當(dāng)?shù)娜┕掏a(chǎn)生會(huì)引起高血壓、心血管損傷、鈉潴留、血漿腎素抑制和鉀排泄增加，在長(zhǎng)期且嚴(yán)重的鉀排泄增加的情況下可能引起低鉀血癥。pa通常由良性腎上腺腺瘤、腎上腺結(jié)節(jié)、單側(cè)或雙側(cè)腎上腺增生(bah)引起，在極少數(shù)情況下由腎上腺癌或家族性醛固酮過(guò)多癥(hyperaldosteronism)的遺傳性病況引起。pa也稱(chēng)為conn綜合征(funder等,2016,jclin?endocrinol?metab?101:1889-1916)。

3、醛固酮水平可以在血液和尿液中測(cè)量。用于管理原發(fā)性醛固酮增多癥的內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南詳細(xì)描述了測(cè)量血液樣本中醛固酮與腎素的比率(arr)的過(guò)程和方法(funder等,2016,j?clin?endocrinol?metab?101:1889-1916)。該指南還推薦了異常值的診斷截止水平。測(cè)量醛固酮水平的更精確的方法包括：收集24小時(shí)尿液樣本并測(cè)定尿液中醛固酮的主要代謝物四氫醛固酮的含量(funder和carey,2022,hypertens?79:726-735)。作者提供了異常值的診斷截止值。

4、此外，用于管理原發(fā)性醛固酮增多癥的內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦并描述了一種由ct成像支持的侵入性方法，用于對(duì)患者進(jìn)行亞型分型，以確定過(guò)量醛固酮分泌的腎上腺來(lái)源的偏側(cè)性。單側(cè)腎上腺腺瘤可通過(guò)腎上腺切除術(shù)手術(shù)切除，而雙側(cè)疾病則需要藥物治療(funder等,2016,j?clin?endocrinol?metab?101:1889-1916)。

5、腎上腺球狀帶細(xì)胞產(chǎn)生醛固酮的能力主要通過(guò)cyp11b2(編碼醛固酮合酶的基因)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來(lái)控制。抑制醛固酮合酶已成為治療高血壓、心力衰竭(heart?failure)和腎臟疾病的一種選擇。目的是降低血漿和組織中的醛固酮濃度，從而降低心臟、血管和腎臟靶器官中的mr依賴(lài)性和mr非依賴(lài)性效應(yīng)。

6、(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶是一種能夠抑制醛固酮合酶的小分子。wo?2018/078049教導(dǎo)了制備(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶磷酸二氫鹽；也稱(chēng)為dexfadrostat磷酸鹽)，其中(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)為99％以上。通過(guò)wo?2018/078049中描述的方法實(shí)現(xiàn)的高對(duì)映體過(guò)量值導(dǎo)致(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶對(duì)醛固酮合酶的強(qiáng)效(即低納摩爾)和選擇性抑制。

7、wo?2019/211394教導(dǎo)了研究dexfadrostat磷酸鹽在健康受試者中的應(yīng)用的1期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一項(xiàng)對(duì)被診斷患有原發(fā)性醛固酮增多癥的患者的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、2期療效研究中，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的優(yōu)選化合物能夠通過(guò)抑制醛固酮合成(每天一次劑量為4mg)有效地使所述患者的醛固酮與腎素的比率與基線值相比正?；?。這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意，因?yàn)橄惹皩?duì)醛固酮水平正常的健康受試者進(jìn)行的臨床1期研究表明，每天一次4mg劑量的醛固酮抑制效力有限。

2、此外，發(fā)明人還意外地表明，本發(fā)明的優(yōu)選化合物能夠使所述患者的血漿醛固酮水平正?；?每天一次劑量為4mg、8mg和12mg)，而與致病腎上腺病變(例如單側(cè)或雙側(cè)腺瘤、單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)、單側(cè)或雙側(cè)增生以及外觀正常的腎上腺)無(wú)關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意，因?yàn)榛加邢倭鲆鸬脑l(fā)性醛固酮增多癥的患者的特征為極端的醛固酮和鉀水平，需要進(jìn)行腎上腺手術(shù)治療。

3、此外，發(fā)明人意外地觀察到，本發(fā)明的優(yōu)選化合物能夠在每天一次劑量為4mg、8mg和12mg時(shí)使所述患者的血漿醛固酮水平正?；⑶曳磻?yīng)快速，即在14天以下的短治療期間內(nèi)血壓和低鉀血癥快速正?；＿@一發(fā)現(xiàn)特別值得注意，因?yàn)閷?duì)手術(shù)和目前藥物治療的臨床反應(yīng)可能需要3至12個(gè)月才能發(fā)生。

4、此外，發(fā)明人意外地觀察到，本發(fā)明的優(yōu)選化合物能夠在每天一次劑量為4mg、8mg和12mg時(shí)使所述患者的血漿醛固酮水平正?；?，反應(yīng)快速且在整個(gè)治療期間持續(xù)而無(wú)需調(diào)整劑量，使得血壓和低鉀血癥持續(xù)正?；?，表明具有長(zhǎng)期心血管保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意，因?yàn)槟壳暗乃幬镏委熜枰獌芍芤淮蔚膭┝康味ㄒ云胶獐熜Ш湍褪苄浴?/p>

5、此外，發(fā)明人還意外地觀察到，本發(fā)明的優(yōu)選化合物能夠在每天一次劑量為4mg、8mg和12mg時(shí)使所述患者的尿醛固酮分泌正常化，從而將該化合物的用途擴(kuò)展到特征在于尿液中醛固酮含量異常的疾病，例如原發(fā)性高血壓、難治性高血壓以及心力衰竭和腎衰竭。這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意，因?yàn)榧膊〗?jīng)目前的醫(yī)藥治療(例如鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑)會(huì)在治療后進(jìn)一步誘導(dǎo)醛固酮的產(chǎn)生。

6、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述組合物每天一次施用于有需要的受試者，持續(xù)至少八周，所述組合物包含化合物，所述化合物為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物的(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)為約99％以上。

7、因此，一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，所述組合物包含化合物，所述化合物為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶或dexfadrostat(式(i))或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物的(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)為99％以上，所述組合物每天一次以1-8mg的劑量施用于有需要的患者。

8、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述疾病或病癥優(yōu)選為原發(fā)性醛固酮增多癥，進(jìn)一步優(yōu)選為各種病理亞型(例如單側(cè)或雙側(cè)腺瘤、單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)、單側(cè)或雙側(cè)腎上腺增生以及外觀正常的腎上腺)的原發(fā)性醛固酮增多癥。

9、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述疾病或病癥為原發(fā)性醛固酮增多癥，其中醛固酮過(guò)度暴露引起虛弱癥狀和事件，患者需要快速矯正潛在的生化(醛固酮過(guò)多癥、低鉀血癥)和臨床(收縮壓和舒張壓)健康風(fēng)險(xiǎn)危害。

10、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述疾病或病癥為原發(fā)性醛固酮增多癥，其中醛固酮過(guò)度暴露引起虛弱癥狀和事件，患者需要持續(xù)且可靠地矯正潛在的生化(醛固酮過(guò)多癥、低鉀血癥)和臨床(收縮壓和舒張壓)健康風(fēng)險(xiǎn)危害。

11、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述疾病或病癥的特征在于尿液中醛固酮含量異?；虿贿m當(dāng)，例如原發(fā)性醛固酮增多癥、繼發(fā)性醛固酮增多癥、心力衰竭、腎衰竭、難治性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎病、水腫、冠心病、低鉀血癥和心律失常。

12、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疾病或病癥的用途的組合物，其中，所述組合物每天一次施用于有需要的受試者、優(yōu)選人類(lèi)，所述組合物包含化合物，所述化合物為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物的(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)為約99％以上。

13、在一些實(shí)施方案中，所述組合物每天一次施用于有需要的受試者，持續(xù)至少八周。

14、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為慢性疾病或病癥，優(yōu)選為慢性心血管疾病或病癥。

15、在一些實(shí)施方案中，所述組合物每天一次施用于所述受試者，劑量為約1mg至約12mg的所述化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物以約4mg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，所述化合物以約8mg的劑量施用。

16、在一些實(shí)施方案中，所述化合物為(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶磷酸二氫鹽，所述(r)-(+)-5-(對(duì)氰基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑鎓[1,5-a]吡啶磷酸二氫鹽的(r)形式的對(duì)映體過(guò)量(ee)優(yōu)選為約99.5％以上，更優(yōu)選為約99.9％以上。

17、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自原發(fā)性醛固酮增多癥、繼發(fā)性醛固酮增多癥、心力衰竭、慢性腎衰竭、高血壓、再狹窄、肥胖、腎病、心肌梗死后、腎纖維化(renalfibrosis)、冠心病、鈉潴留、水潴留、低鉀血癥、低鎂血癥、高血壓、左心室肥大、心臟纖維化、心血管損傷、血漿腎素抑制、腎臟纖維化(kidney?fibrosis)、心律失常、腎病、水腫、低鉀血癥引起的肌無(wú)力、心臟顫動(dòng)和心肌收縮力減弱；

18、優(yōu)選地，所述疾病或病癥選自原發(fā)性醛固酮增多癥、繼發(fā)性醛固酮增多癥、心力衰竭、慢性腎衰竭、高血壓、再狹窄、肥胖、腎病、心肌梗死后、腎纖維化、冠心病、鈉潴留、水潴留、低鉀血癥、低鎂血癥、高血壓、左心室肥大、心臟纖維化、心血管損傷、血漿腎素抑制、腎臟纖維化、心律失常、腎病和水腫。

19、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為原發(fā)性醛固酮增多癥。

20、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為雙側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥。

21、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為單側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥，所述單側(cè)原發(fā)性醛固酮增多癥優(yōu)選由單側(cè)腺瘤、單側(cè)結(jié)節(jié)或單側(cè)增生引起。

22、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為原發(fā)性高血壓和/或難治性高血壓，所述疾病或病癥優(yōu)選為伴有低鉀血癥的原發(fā)性高血壓和/或難治性高血壓。

23、在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為低鉀血癥。

24、在一些實(shí)施方案中，所述每天一次的劑量不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

25、在一些實(shí)施方案中，所述受試者在治療的約14天內(nèi)表現(xiàn)出臨床反應(yīng)，所述臨床反應(yīng)優(yōu)選選自血漿醛固酮水平降低、血漿醛固酮水平正常化、血壓降低、血壓正?；?、低鉀血癥減輕、鉀濃度正?；湍騮ha降低。

26、據(jù)信，原發(fā)性醛固酮增多癥中醛固酮產(chǎn)生的過(guò)度增加是腎上腺球狀帶中的細(xì)胞簇脫離正常生理控制的結(jié)果。因此，進(jìn)一步相信，醛固酮合酶抑制劑(如果以適當(dāng)?shù)膭┝亢瓦m當(dāng)?shù)淖饔贸掷m(xù)時(shí)間提供)有可能預(yù)防過(guò)量醛固酮合成的后遺癥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明中治療的所述疾病或病癥為醛固酮過(guò)度暴露后的病癥，或?yàn)橛捎谌┕掏^(guò)度暴露而發(fā)生的病癥。