1.一種親和結(jié)合實體，其包含特異性結(jié)合前列腺特異性膜抗原(psma)的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：
2.如權(quán)利要求1所述的親和結(jié)合實體，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的親和結(jié)合實體，其中所述親和結(jié)合實體是抗體或抗體片段；任選地其中所述親和結(jié)合實體選自由以下組成的組：scfv、fab、fab'、fv、f(ab')2、dsfv、dab及其任何組合或多個。
4.如權(quán)利要求3所述的親和結(jié)合實體，其中所述抗體或抗體片段是雙特異性的或單克隆的。
5.如權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的親和結(jié)合實體，其中所述抗體或抗體片段是嵌合的、人源化的或人的。
6.一種嵌合抗原受體(car)，其中所述car包含如權(quán)利要求2-5中任一項所述的親和結(jié)合實體。
7.如權(quán)利要求6所述的car，其中所述car進(jìn)一步包含鉸鏈結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述鉸鏈結(jié)構(gòu)域包含甘氨酸聚合物、甘氨酸-絲氨酸聚合物、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-絲氨酸聚合物、免疫球蛋白重鏈鉸鏈或受體衍生的鉸鏈。
8.如權(quán)利要求7所述的car，其中所述受體衍生的鉸鏈?zhǔn)莄d8α鉸鏈結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述cd8α鉸鏈結(jié)構(gòu)域包含如seq?id?no:156所示的氨基酸序列。
9.如權(quán)利要求6-8中任一項所述的car，其進(jìn)一步包含跨膜(tm)結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述tm結(jié)構(gòu)域包含以下的tm區(qū)：4-1bb/cd137、活化nk細(xì)胞受體、免疫球蛋白、b7-h3、baffr、blame(slamf8)、btla、cd28、cd3ε、cd45、cd4、cd5、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137或cd154、cd100(sema4d)、cd103、cd160(by55)、cd18、cd19、cd19a、cd2、cd247、cd27、cd276(b7-h3)、cd28、cd29、cd3δ、cd3ε、cd3γ、cd3ζ、cd30、cd4、cd40、cd49a、cd49d、cd49f、cd69、cd7、cd84、cd8、cd8α、cd8β、cd96(tactile)、cd11a、cd11b、cd11c、cd11d、cds、ceacam1、crt?am、細(xì)胞因子受體、dap10、dnam1(cd226)、fcγ受體、gads、gitr、hvem(lightr)、ia4、icam-1、igα(cd79a)、il-2rβ、il-2rγ、il-7rα、誘導(dǎo)型t細(xì)胞共刺激因子(icos)、整合素、itga4、itga6、itgad、itgae、itgal、itgam、itgax、itgb2、itgb7、itgbl、kirds2、lat、lfa-1、特異性結(jié)合cd83的配體、light、ltbr、ly9(cd229)、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lfa-1；cd11a/cd18)、mhc?1類分子、nkg2c、nkg2d、nkp30、nkp44、nkp46、nkp80(klrf1)、ox-40、pag/cbp、程序性死亡-1(pd-1)、psgl1、selplg(cd162)、信號傳導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化分子(slam蛋白)、slam(slamf1；cd150；ipo-3)、slamf4(cd244；2b4)、slamf6(ntb-a；lyl08)、slamf7、slp-76、tnf受體蛋白、tnfr2、tnfsf14、toll配體受體、trance/rankl、vla1或vla-6或其片段、截短體或組合。
10.如權(quán)利要求9所述的car，其中所述tm結(jié)構(gòu)域包含cd8的tm結(jié)構(gòu)域，優(yōu)選地其中所述cd8?tm結(jié)構(gòu)域是cd8α的tm結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述tm結(jié)構(gòu)域包含如seq?id?no:158所示的氨基酸序列。
11.如權(quán)利要求6-10中任一項所述的car，其進(jìn)一步包含至少一個共刺激結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述共刺激結(jié)構(gòu)域包含以下的共刺激結(jié)構(gòu)域：tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、card11、b7-h3、ceacam1、crtam、cd2、cd3c、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a、cd11b、cd11c、cd11d、il2rβ、il2γ、il7rα、il4r、il7r、il15r、il21r、cd18、cd19、cd19a、cd27、cd28、cd29、cd30、cd40、cds、cd49a、cd49d、cd49f、cd54(icam)、cd69、cd70、cd80、cd83、cd84、cd86、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd152(ctla-4)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd244(2b4)、cd270(hvem)、cd226(dnam1)、cd229(ly9)、cd278(icos)、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)、fcr、fcγri、fcγrii、fcγriii、lat、nkg2c、slp76、trim、zap70、gitr、baffr、ltbr、lat、gads、light、hvem(lightr)、kirds2、itga4、itga6、itgad、itgae、itgal、itgam、itgax、itgb1、itgb2、itgb7、nkg2c、nkg2d、ia4、vla-1、vla-6、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、slamf4、slamf6(ntb-a、ly108)、slamf7、slamf8(blame)、slp-76、pag/cbp、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、btla、jaml、cd150、psgl1、tslp、tnfr2或trance/rankl，或其部分或其組合。
12.如權(quán)利要求11所述的car，其中所述共刺激結(jié)構(gòu)域是4-1bb共刺激結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述4-1bb共刺激結(jié)構(gòu)域包含如seq?id?no:162所示的氨基酸序列。
13.如權(quán)利要求6-12中任一項所述的car，其進(jìn)一步包含一個或多個細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，優(yōu)選地其中所述細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域是cd3ζ細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域；任選地其中所述cd3ζ細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含如seq?id?no:164、166或167所示的氨基酸序列。
14.如權(quán)利要求6-13中任一項所述的car，其進(jìn)一步包含信號肽；任選地其中所述信號肽包含如seq?id?no:152所示的氨基酸序列。
15.一種分離的多核苷酸，其包含編碼如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體的核酸序列。
16.一種包含如權(quán)利要求15所述的多核苷酸的表達(dá)載體，其可操作地連接到順式作用調(diào)控元件。
17.一種細(xì)胞，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體、如權(quán)利要求15所述的分離的多核苷酸和/或如權(quán)利要求16所述的表達(dá)載體。
18.一種分離的多核苷酸，其包含編碼如權(quán)利要求6-14中任一項所述的car的核酸序列。
19.如權(quán)利要求18所述的分離的多核苷酸，其進(jìn)一步包含編碼至少一個多順反子接頭區(qū)域的核酸序列；任選地多順反子區(qū)域編碼切割序列和/或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(ires)。
20.如權(quán)利要求19所述的分離的多核苷酸，其中所述切割序列選自t2a、f2a、p2a、e2a、弗林蛋白酶和弗林蛋白酶-p2a(fp2a)。
21.如權(quán)利要求18-20中任一項所述的分離的多核苷酸，其進(jìn)一步包含編碼一個或多個額外的多肽的核酸序列。
22.如權(quán)利要求21所述的分離的多核苷酸，其中所述一個或多個額外的多肽選自由以下組成的組：淋巴毒素β受體(ltbr)、低親和力神經(jīng)生長因子受體(lngfr)、tgf-β或fas的顯性負(fù)(dn)受體、人表皮生長因子受體(egfrt)的截短形式、膜結(jié)合il-12(mbil-12)、熒光蛋白、γ鏈細(xì)胞因子、cd19、cd20、與cd70結(jié)合的car及其任何組合。
23.如權(quán)利要求22所述的分離的多核苷酸，其中所述一個或多個額外的多肽是dntgfβr2，任選地其中所述dntgfβr2包含如seq?id?no:265所示的氨基酸序列。
24.如權(quán)利要求22所述的分離的多核苷酸，其中所述額外的多肽是ltbr，其中所述ltbr包含如seq?id?no:267所示的氨基酸序列。
25.如權(quán)利要求22所述的分離的多核苷酸，其中所述額外的多肽是egfrt，其中所述egfrt包含如seq?id?no:261所示的氨基酸序列。
26.如權(quán)利要求22所述的分離的多核苷酸，其中所述額外的多肽是lngfr，其中所述lngfr包含如seq?id?no:273所示的氨基酸序列。
27.如權(quán)利要求22-26中任一項所述的分離的多核苷酸，其中所述一個或多個額外的多肽可操作地連接到編碼信號肽的核酸序列；任選地其中所述信號肽包含選自seq?id?no:259、seq?id?no:263、seq?id?no:267、seq?id?no:271和seq?id?no:248的氨基酸序列。
28.如權(quán)利要求18-27中任一項所述的分離的多核苷酸，其包含seq?id?no:205、209、213、217、221、225、229或233的核酸序列。
29.一種包含如權(quán)利要求18-28中任一項所述的分離的多核苷酸的表達(dá)載體，其可操作地連接到順式調(diào)控元件。
30.一種γδt細(xì)胞，其包含：
31.如權(quán)利要求30所述的γδt細(xì)胞，其中所述car包含如權(quán)利要求2-5中任一項所述的親和結(jié)合實體；或
32.一種修飾的免疫細(xì)胞，其包含如權(quán)利要求6-14中任一項所述的car、如權(quán)利要求18-28中任一項所述的多核苷酸或如權(quán)利要求29所述的表達(dá)載體。
33.如權(quán)利要求32所述的修飾的免疫細(xì)胞，其中所述修飾的免疫細(xì)胞是γδt細(xì)胞、γδnkt細(xì)胞、αβt細(xì)胞、nk細(xì)胞、nkt細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。
34.如權(quán)利要求33所述的修飾的免疫細(xì)胞，其中所述修飾的免疫細(xì)胞是γδt細(xì)胞，任選地其中所述γδt細(xì)胞是δ1、δ2、δ3或δ4γδt細(xì)胞，優(yōu)選地δ2-γδt細(xì)胞，更優(yōu)選地δ1γδt細(xì)胞。
35.如權(quán)利要求32-34中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞，或如權(quán)利要求30或權(quán)利要求31所述的γδt細(xì)胞，其中所述修飾的免疫細(xì)胞或所述γδt細(xì)胞表現(xiàn)出針對表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的體外和/或體內(nèi)細(xì)胞殺傷活性。
36.如權(quán)利要求35所述的修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞，其中所述修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞響應(yīng)于與所述表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的接觸而增殖；任選地其中所述修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞在包含表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的宿主生物體中增殖。
37.如權(quán)利要求32-36中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞，或如權(quán)利要求30-31或35-36中任一項所述的γδt細(xì)胞，其中所述修飾的免疫細(xì)胞或所述γδt細(xì)胞在與表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤細(xì)胞接觸后表達(dá)促炎細(xì)胞因子。
38.如權(quán)利要求32-37中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞，或如權(quán)利要求30-31或35-37中任一項所述的γδt細(xì)胞，其進(jìn)一步包含至少一個破壞的基因；任選地其中所述至少一個破壞的基因是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含sh2蛋白(cish)、cbl原癌基因b(cbl-b)、鋅指蛋白91(zfp91)、cd58、icam-1或其任何組合。
39.一種制備如權(quán)利要求32-38中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞或如權(quán)利要求30-31或35-38中任一項所述的γδt細(xì)胞的方法，其中所述方法包括用如權(quán)利要求29所述的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞，任選地其中所述細(xì)胞具有至少一個破壞的基因。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述方法包括逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)。
41.如權(quán)利要求39或40所述的方法，其中所述方法包括離體擴(kuò)增所述免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞，其中所述離體擴(kuò)增在所述表達(dá)載體轉(zhuǎn)染前和/或轉(zhuǎn)染后進(jìn)行。
42.一種抗體-藥物綴合物(adc)，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體。
43.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體或如權(quán)利要求42所述的adc和藥學(xué)上可接受的載劑。
44.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求32-38中任一項所述的多個修飾的免疫細(xì)胞，或如權(quán)利要求30-31或35-38中任一項所述的多個γδt細(xì)胞；任選地其中所述多個包含為至少60％、80％或約60％或80％至約90％或95％的δ1、δ2、δ3或δ4γδt細(xì)胞，優(yōu)選地δ1或δ2γδt細(xì)胞，更優(yōu)選地δ2-γδt細(xì)胞，最優(yōu)選地δ1γδt細(xì)胞的組成，和藥學(xué)上可接受的載劑。
45.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中所述多個分別包含至少約107個修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞，優(yōu)選地分別約108個修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞至約1011個修飾的免疫細(xì)胞或γδt細(xì)胞。
46.一種抑制表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞生長的方法，其包括使所述細(xì)胞與如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體、如權(quán)利要求32-38中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞、如權(quán)利要求30-31或35-38中任一項所述的γδt細(xì)胞、如權(quán)利要求42所述的adc或如權(quán)利要求43-45中任一項所述的藥物組合物接觸。
47.一種殺傷表現(xiàn)出psma細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的方法，其包括使所述腫瘤細(xì)胞與治療有效量的如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體、如權(quán)利要求32-38中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞、如權(quán)利要求30-31或35-38中任一項所述的γδt細(xì)胞、如權(quán)利要求42所述的adc或如權(quán)利要求43-45中任一項所述的藥物組合物接觸。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述方法包括將治療有效量的所述親和結(jié)合實體、所述修飾的免疫細(xì)胞、所述γδt細(xì)胞、所述adc或所述藥物組合物引入到包含所述腫瘤細(xì)胞的宿主生物體中。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其進(jìn)一步包括
50.如權(quán)利要求46-49中任一項所述的方法，其中所述宿主生物體是人，并且所述方法是治療有需要的受試者中的癌癥的方法。
51.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的親和結(jié)合實體、如權(quán)利要求32-38中任一項所述的修飾的免疫細(xì)胞、如權(quán)利要求30-31、35-38中任一項所述的γδt細(xì)胞、如權(quán)利要求42所述的adc或如權(quán)利要求43-45中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。