本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體地，本發(fā)明涉及一種靶向補(bǔ)體因子b(cfb)mrna的sirna及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及一種sirna雙鏈體、sirna-遞送載體綴合物(galnac-sirna)、藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，它與抗體和吞噬細(xì)胞協(xié)同作用以清除病原體。補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分，是先天免疫和后天免疫之間的橋梁。多年來，已清楚補(bǔ)體具有多種功能，從介導(dǎo)炎癥反應(yīng)到在程序性細(xì)胞死亡后調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞清除，并且?guī)缀鯀⑴c免疫反應(yīng)的每一步。已知補(bǔ)體激活通過三種不同途徑發(fā)生：旁路途徑、經(jīng)典途徑和凝集素途徑，涉及主要作為非活性酶原存在的蛋白質(zhì)，然后這些非活性酶原依序地切割并且激活。經(jīng)典途徑經(jīng)常通過抗體-抗原復(fù)合物或通過c-反應(yīng)蛋白(crp)進(jìn)行激活，這兩者都與補(bǔ)體成分c1q相互作用。此外，該經(jīng)典途徑可以通過存在于凋亡小體中的磷脂酰絲氨酸在免疫復(fù)合物的不存在下進(jìn)行激活。凝集素途徑是通過甘露糖結(jié)合凝集素(mbl)開始的，該mbl與病原體表面上的復(fù)合碳水化合物殘基結(jié)合。激活該經(jīng)典途徑或該凝集素途徑導(dǎo)致該(c4b2b)c3轉(zhuǎn)化酶的激活。旁路途徑通過結(jié)合c3b進(jìn)行激活，該c3b通過水解在靶向的表面上的c3自發(fā)產(chǎn)生。然后這種表面結(jié)合的c3b被b因子識別，形成復(fù)合物c3bb。進(jìn)而，該c3bb復(fù)合物被d因子切割以產(chǎn)生ap的c3轉(zhuǎn)化酶的活性形式(c3bbb)。c3轉(zhuǎn)化酶的這兩種類型將會切割c3，形成c3b。然后c3b可以與更多b因子結(jié)合，通過ap(所謂的替代回路或放大回路)增強(qiáng)了補(bǔ)體激活，或c3b導(dǎo)致有活性的c5轉(zhuǎn)化酶(c3bbbc3b或c4bc2bc3b)的形成，有活性的c5轉(zhuǎn)化酶切割c5并且觸發(fā)導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合體(mac)(c5b-9)形成的后期事件。

2、補(bǔ)體系統(tǒng)的不適當(dāng)?shù)募せ钍窃谠S多疾病中的增殖和/或起始病變的原因，這些疾病包括例如，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒癥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)和免疫球蛋白a腎病等疾病中。盡管有這種認(rèn)識，但由于擔(dān)心阻斷先天免疫的補(bǔ)體系統(tǒng)會不安全，因此對該系統(tǒng)的靶向治療存在一些阻力。mac在超罕見疾病陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(pnh)中引起溶血的證明打破了這種擔(dān)憂，并出現(xiàn)了重磅炸彈mac阻斷抗c5藥物eculizumab的開發(fā)。eculizumab是一種改變游戲規(guī)則的療法，于2007年被美國食品和藥物管理局(fda)批準(zhǔn)用于治療pnh，這是在認(rèn)識到補(bǔ)體導(dǎo)致這種毀滅性疾病大約40年后。eculizumab用于pnh治療的批準(zhǔn)帶來了急需的臨床驗(yàn)證，并證明補(bǔ)體阻斷可以相對安全地實(shí)現(xiàn)，并帶來深刻和改變生活的結(jié)果。eculizumab是第一個被批準(zhǔn)在特定點(diǎn)完全阻斷補(bǔ)體途徑的藥物。

3、sirna是一種短rna分子，可靶向性地抑制mrna基因的表達(dá)。sirna通過rna干擾機(jī)制，與目標(biāo)基因的mrna相結(jié)合并引導(dǎo)rna核酸酶切割相應(yīng)的mrna分子，從而阻止mrna的翻譯和蛋白質(zhì)的合成。與其他基因沉默技術(shù)相比，sirna技術(shù)具有高效、選擇性和可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。

4、近年來，靶向cfb的sirna藥物作為治療補(bǔ)體相關(guān)疾病的新策略備受研究者關(guān)注。人體內(nèi)的cfb基因序列已被充分研究，其mrna的結(jié)構(gòu)和功能已被深入了解。因此，通過研究cfb?mrna序列，可以設(shè)計(jì)靶向cfb的sirna雙鏈體。

5、此外，由于sirna具有靶向性和可逆性，因此可以降低治療過程中的副作用，并且可以在治療后恢復(fù)病人的正?；虮磉_(dá)水平。sirna技術(shù)也可以為藥物設(shè)計(jì)提供更多的靈活性，有望成為未來治療補(bǔ)體異常相關(guān)疾病的重要技術(shù)手段之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題至少之一。為此，本發(fā)明提供了一種抑制補(bǔ)體因子b(cfb)表達(dá)的sirna雙鏈體、它們與遞送載體的共價綴合物及其用途。本發(fā)明的sirna可抑制cfb的表達(dá)，有效治療補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活引起的相關(guān)疾病。

2、本發(fā)明提出了一種sirna雙鏈體。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna包括一條正義鏈和一條反義鏈。所述反義鏈包括與所述正義鏈互補(bǔ)配對的互補(bǔ)性區(qū)域。其中，所述正義鏈選自與seq?id?no:1～seq?id?no:59中每一條鏈的核苷酸序列區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列，所述的反義鏈選自與seq?id?no:60～seq?id?no:118中每一條鏈的核苷酸序列區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列。發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)得到上述合適的小干擾rna(sirna)可特異性減少肝細(xì)胞合成cfb，同時避免脫靶效應(yīng)，sirna通過形成沉默復(fù)合體(rna-induced?silencing?complex，risc)，與靶標(biāo)基因(cfb)的mrna的序列互補(bǔ)配對，從而使cfb的mrna降解，抑制cfb的表達(dá)，使體內(nèi)補(bǔ)體通路活性降低，繼而有效預(yù)防或治療補(bǔ)體因子b異常相關(guān)疾病，例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、銀屑病、皮肌炎大皰性類天皰瘡、非典型溶血性尿毒癥綜合征、志賀毒素大腸桿菌相關(guān)的溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎、致密物沉積病、c3神經(jīng)病、年齡相關(guān)性黃斑變性、冷凝集素病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、體液和血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞、移植物的敏化受體、免疫球蛋白a腎病、和膿毒癥。

3、在本發(fā)明中，所述“區(qū)別不多于2個核苷酸”是指與目標(biāo)核苷酸序列相比，可存在1或2個核苷酸的差異，該差異包括但不限于核苷酸的缺失、核苷酸的插入(可插入至核苷酸序列的3’-末端、5’-末端、或核苷酸序列任意兩個核苷酸之間)、核苷酸的替換等。

4、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述sirna還可以進(jìn)一步包括如下附加技術(shù)特征的至少之一：

5、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述正義鏈除了包括表1中所示的seq?id?no:1～seq?idno:59中的至少之一，還包括與表1中所示的正義鏈有1個、2個核苷酸區(qū)別的連續(xù)核苷酸序列。

6、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述反義鏈除了包括表1中所示的seq?id?no:60～seq?idno:118中的至少之一，還包括與表1中所示的反義鏈(不包括3’-突出端堿基)有1個、2個核苷酸區(qū)別的連續(xù)核苷酸序列。

7、示例性地，5’-uagaguguaaccgucauagcuu-3’(seq?id?no:82)與5’-uagaguguaaccgucauagc-3’，5’-uagaguguaaccgucauagctt-3’,5’-iagaguguaaccgucauagcuu-3’等應(yīng)視為同一條核苷酸序列。

8、表1：sirna的核苷酸序列

9、

10、

11、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述正義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列：seq?id?no:4、seq?id?no:7、seq?id?no:15、seq?id?no:16、seq?idno:20、seq?id?no:23和/或seq?id?no:40，所述反義鏈包括如下核苷酸序列之一，或與其區(qū)別不多于2個核苷酸的核苷酸序列：seq?id?no:63、seq?id?no:66、seq?id?no:74、seq?idno:75、seq?id?no:79、seq?id?no:82和seq?id?no:99。

12、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一反義鏈核苷酸序列的至少19個連續(xù)核苷酸：

13、nds-014-3(seq?id?no.3和seq?id?no.62)

14、nds-014-4(seq?id?no.4和seq?id?no.63)

15、nds-014-5(seq?id?no.5和seq?id?no.64)

16、nds-014-6(seq?id?no.6和seq?id?no.65)

17、nds-014-7(seq?id?no.7和seq?id?no.66)

18、nds-014-8(seq?id?no.8和seq?id?no.67)

19、nds-014-9(seq?id?no.9和seq?id?no.68)

20、nds-014-12(seq?id?no.12和seq?id?no.71)

21、nds-014-15(seq?id?no.15和seq?id?no.74)

22、nds-014-16(seq?id?no.16和seq?id?no.75)

23、nds-014-18(seq?id?no.18和seq?id?no.77)

24、nds-014-20(seq?id?no.20和seq?id?no.79)

25、nds-014-21(seq?id?no.21和seq?id?no.80)

26、nds-014-23(seq?id?no.23和seq?id?no.82)

27、nds-014-29(seq?id?no.29和seq?id?no.88)

28、nds-014-38(seq?id?no.38和seq?id?no.97)

29、nds-014-39(seq?id?no.39和seq?id?no.98)

30、nds-014-40(seq?id?no.40和seq?id?no.99)

31、nds-014-44(seq?id?no.44和seq?id?no.103)

32、nds-014-50(seq?id?no.50和seq?id?no.109)

33、nds-014-55(seq?id?no.55和seq?id?no.114)。

34、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，正義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一正義鏈核苷酸序列的至少17個連續(xù)核苷酸：

35、nds-014-3(seq?id?no.3和seq?id?no.62)

36、nds-014-4(seq?id?no.4和seq?id?no.63)

37、nds-014-5(seq?id?no.5和seq?id?no.64)

38、nds-014-6(seq?id?no.6和seq?id?no.65)

39、nds-014-7(seq?id?no.7和seq?id?no.66)

40、nds-014-8(seq?id?no.8和seq?id?no.67)

41、nds-014-9(seq?id?no.9和seq?id?no.68)

42、nds-014-12(seq?id?no.12和seq?id?no.71)

43、nds-014-15(seq?id?no.15和seq?id?no.74)

44、nds-014-16(seq?id?no.16和seq?id?no.75)

45、nds-014-18(seq?id?no.18和seq?id?no.77)

46、nds-014-20(seq?id?no.20和seq?id?no.79)

47、nds-014-21(seq?id?no.21和seq?id?no.80)

48、nds-014-23(seq?id?no.23和seq?id?no.82)

49、nds-014-29(seq?id?no.29和seq?id?no.88)

50、nds-014-38(seq?id?no.38和seq?id?no.97)

51、nds-014-39(seq?id?no.39和seq?id?no.98)

52、nds-014-40(seq?id?no.40和seq?id?no.99)

53、nds-014-44(seq?id?no.44和seq?id?no.103)

54、nds-014-50(seq?id?no.50和seq?id?no.109)

55、nds-014-55(seq?id?no.55和seq?id?no.114)。

56、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，正義和反義鏈包含選自以下的雙鏈體的核苷酸序列：

57、nds-014-3(seq?id?no.3和seq?id?no.62)

58、nds-014-4(seq?id?no.4和seq?id?no.63)

59、nds-014-5(seq?id?no.5和seq?id?no.64)

60、nds-014-6(seq?id?no.6和seq?id?no.65)

61、nds-014-7(seq?id?no.7和seq?id?no.66)

62、nds-014-8(seq?id?no.8和seq?id?no.67)

63、nds-014-9(seq?id?no.9和seq?id?no.68)

64、nds-014-12(seq?id?no.12和seq?id?no.71)

65、nds-014-15(seq?id?no.15和seq?id?no.74)

66、nds-014-16(seq?id?no.16和seq?id?no.75)

67、nds-014-18(seq?id?no.18和seq?id?no.77)

68、nds-014-20(seq?id?no.20和seq?id?no.79)

69、nds-014-21(seq?id?no.21和seq?id?no.80)

70、nds-014-23(seq?id?no.23和seq?id?no.82)

71、nds-014-29(seq?id?no.29和seq?id?no.88)

72、nds-014-38(seq?id?no.38和seq?id?no.97)

73、nds-014-39(seq?id?no.39和seq?id?no.98)

74、nds-014-40(seq?id?no.40和seq?id?no.99)

75、nds-014-44(seq?id?no.44和seq?id?no.103)

76、nds-014-50(seq?id?no.50和seq?id?no.109)

77、nds-014-55(seq?id?no.55和seq?id?no.114)。

78、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反義鏈包含來自nds-014-23的反義鏈的核苷酸序列(5’-uagaguguaaccgucauagcuu-3’，seq?id?no：82)的至少19個連續(xù)核苷酸。在某些實(shí)施方式中，正義鏈包含來自nds-115的正義鏈的核苷酸序列(5’-gcuaugacgguuacacucua-3’，seq?idno：23)的至少19個連續(xù)核苷酸。在某些實(shí)施方式中，正義和反義鏈包含nds-014-23的正義和反義鏈核苷酸序列(5’-gcuaugacgguuacacucua-3’，seq?id?no：23)和(5’-uagaguguaaccgucauagcuu-3’，seq?id?no：82)。

79、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述互補(bǔ)性區(qū)域的長度至少為19個堿基。

80、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述互補(bǔ)性區(qū)域的長度為19～23個堿基。

81、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna的正義鏈和/或反義鏈的3’末端添加有一個或兩個以上的核糖核苷酸作為突出端。

82、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna包括至少一個被修飾的核苷酸。

83、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述的修飾的核苷酸選自磷酸二酯鏈修飾、核糖基修飾和堿基修飾中的至少一種，或這三類修飾的任意組合。

84、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述修飾的核苷酸選自下列至少之一：

85、2’-o-甲基修飾的核苷酸：am、gm、cm和um分別為2’-o-me?a、2’-o-me?g、2’-o-me?c和2’-o-me?u；

86、2’-氟代修飾的核苷酸：af、gf、cf和uf分別為2’-氟a、2’-氟c、2’-氟g和2’-氟u；

87、2’-脫氧修飾的核苷酸：2’-脫氧胞苷-3’-磷酸、2’-脫氧鳥苷-3’-磷酸、2’-脫氧腺苷-3’-磷酸、2’-脫氧尿苷-3’-磷酸；

88、5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸：cta4、gta4、ata4、uta4分別為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-尿苷-3’-磷酸；

89、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸：csmp、gsmp、asmp、usmp分別為2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-尿苷-3’-磷酸；

90、3’-氟代修飾的核苷酸：crf、grf、arf、urf分別為3’-氟-3’-脫氧胞苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧鳥苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧腺苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧尿苷-2’-磷酸；cxf、gxf、axf、uxf分別為3’-氟-3’-脫氧胞嘧啶木糖苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧鳥嘌呤木糖苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧腺嘌呤木糖苷-2’-磷酸、3’-氟-3’-脫氧尿嘧啶木糖苷-2’-磷酸；

91、3’-脫氧修飾的核苷酸：3’-脫氧胞苷-2’-磷酸、3’-脫氧鳥苷-2’-磷酸、3’-脫氧腺苷-2’-磷酸、3’-脫氧尿苷-2’-磷酸；

92、5’-硫代磷酸二酯鏈接和/或甲基膦酸酯核苷酸；

93、非常規(guī)堿基的核苷酸；

94、5’-反式乙烯基膦酸酯(e-vp)修飾的核苷酸。

95、需要說明的是，當(dāng)一個修飾的核苷酸選自2’-修飾的核苷酸和5’-硫代磷酸二酯修飾修飾的核苷酸時，即該修飾的核苷酸同時具有2’-修飾和5’-硫代磷酸二酯鏈修飾。

96、本領(lǐng)域技術(shù)人員均可知，核糖核苷酸分子由磷酸、核糖和堿基構(gòu)成。在本文中，“修飾的核苷酸”是指相較于a、u、c或g的常規(guī)核苷酸，或非常規(guī)核苷酸，如肌苷(i)或假脲苷(ψ)，其存在核糖上與不同碳原子相連的基團(tuán)改變、磷酸二酯鏈接子基團(tuán)的改變或者堿基的缺失或替換。

97、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述正義鏈和/或所述反義鏈中所有核苷酸均為修飾的核苷酸，所述修飾的核苷酸各自獨(dú)立地選自2’-o-甲基修飾的核苷酸、2’-氟代修飾的核苷酸、2’-脫氧修飾的核苷酸、3’-o-甲基修飾的核苷酸、3’-氟代修飾的核苷酸、3’-脫氧修飾的核苷酸、5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸、5’-硫代磷酸二酯修飾的核苷酸和5’-vp膦酸酯修飾核苷酸中的至少之一。

98、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述正義鏈和/或所述反義鏈中，2’-氟代修飾的核苷酸存在于以下位置所組成：所述正義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第9號位、第10號位和第11號位的2’-氟代修飾的核苷酸，其余號位為2′-o-甲基修飾的核苷酸；和/或，所述反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第2號位、第6號位、第14號位和第16號位的2’-氟代修飾的核苷酸，其余號位為2′-o-甲基修飾的核苷酸。

99、示例性地，正義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第1號位的核苷酸為2′-o-甲基修飾的核苷酸。

100、示例性地，反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第1號位的核苷酸、反義鏈的3’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第1號位和第2號位的核苷酸均為2′-o-甲基修飾的核苷酸和5’-硫代磷酸二酯修飾的核苷酸。

101、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna正義鏈5’-末端的核苷酸起始點(diǎn)第1號位的5’-修飾核苷酸可任選為5’-(1,2,4)-三氮唑修飾的核苷酸：cta4、gta4、ata4、uta4分別為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-尿苷-3’-磷酸；或

102、5’-硫代嗎啡啉修飾的核苷酸：csmp、gsmp、asmp、usmp分別為2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-胞苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-鳥苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-腺苷-3’-磷酸、2’-o-甲基-5’-n-(硫代嗎啉)-尿苷-3’-磷酸。

103、示例性地，正義鏈的5’-末端的核苷酸可為起始點(diǎn)的第1號位的核苷酸為2’-o-甲基-5’-脫氧-(1-(1,2,4-三氮唑))-胞苷-3’-磷酸。

104、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna反義鏈5’-末端的核苷酸起始點(diǎn)第1號位的5’-未修飾的或5’-反式乙烯基膦酸酯(e-vp)修飾的核苷酸。

105、示例性地，反義鏈的5’-末端的核苷酸為起始點(diǎn)的第1號位的核苷酸可為2’-o-甲基-5’-脫氧-(e)-乙烯基磷酸酯-肌苷-3’-磷酸。

106、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna反義鏈5’-末端的核苷酸起始點(diǎn)第5號位至第8號位核苷酸可任選為3’-o-甲基或3’-氟代修飾的核苷酸。

107、示例性地，反義鏈5’-末端的核苷酸起始點(diǎn)第7號位核苷酸可為3’-氟-3’-脫氧腺苷-2’-磷酸。

108、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna雙鏈分子，其中該sirna雙鏈分子可進(jìn)一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接。某些實(shí)施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的3’-末端，其中該鏈為反義鏈和/或正義鏈。某些實(shí)施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的5’-末端，其中該鏈為反義鏈和/或正義鏈。某些實(shí)施例中，該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間連接在一條鏈的5’-末端和3’-末端，其中該鏈為反義鏈。

109、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna雙鏈分子，其中該雙鏈體反義鏈5′-端的1位的堿基對為a：u堿基對或a：i堿基對，其中，i為肌苷。

110、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一反義鏈核苷酸序列：

111、npd014s-ad003(seq?id?no.121和seq?id?no.360)

112、npd014s-ad004(seq?id?no.122和seq?id?no.361)

113、npd014s-ad005(seq?id?no.123和seq?id?no.362)

114、npd014s-ad006(seq?id?no.124和seq?id?no.363)

115、npd014s-ad007(seq?id?no.125和seq?id?no.364)

116、npd014s-ad008(seq?id?no.126和seq?id?no.365)

117、npd014s-ad009(seq?id?no.127和seq?id?no.366)

118、npd014s-ad012(seq?id?no.130和seq?id?no.367)

119、npd014s-ad015(seq?id?no.133和seq?id?no.368)

120、npd014s-ad016(seq?id?no.134和seq?id?no.369)

121、npd014s-ad018(seq?id?no.136和seq?id?no.370)

122、npd014s-ad020(seq?id?no.138和seq?id?no.371)

123、npd014s-ad021(seq?id?no.139和seq?id?no.372)

124、npd014s-ad023(seq?id?no.141和seq?id?no.373)

125、npd014s-ad029(seq?id?no.147和seq?id?no.374)

126、npd014s-ad038(seq?id?no.156和seq?id?no.375)

127、npd014s-ad039(seq?id?no.157和seq?id?no.376)

128、npd014s-ad040(seq?id?no.158和seq?id?no.377)

129、npd014s-ad044(seq?id?no.162和seq?id?no.378)

130、npd014s-ad050(seq?id?no.168和seq?id?no.379)

131、npd014s-ad055(seq?id?no.173和seq?id?no.380)

132、npd014s-ad060(seq?id?no.178和seq?id?no.381)

133、npd014s-ad061(seq?id?no.179和seq?id?no.382)

134、npd014s-ad063(seq?id?no.181和seq?id?no.384)

135、npd014s-ad064(seq?id?no.182和seq?id?no.385)

136、npd014s-ad066(seq?id?no.184和seq?id?no.387)

137、npd014s-ad067(seq?id?no.185和seq?id?no.388)

138、npd014s-ad068(seq?id?no.186和seq?id?no.389)

139、npd014s-ad069(seq?id?no.187和seq?id?no.390)

140、npd014s-ad070(seq?id?no.188和seq?id?no.391)

141、npd014s-ad072(seq?id?no.190和seq?id?no.393)

142、npd014s-ad075(seq?id?no.193和seq?id?no.396)

143、npd014s-ad076(seq?id?no.194和seq?id?no.397)

144、npd014s-ad077(seq?id?no.195和seq?id?no.398)

145、npd014s-ad078(seq?id?no.196和seq?id?no.399)

146、npd014s-ad081(seq?id?no.199和seq?id?no.402)

147、npd014s-ad082(seq?id?no.200和seq?id?no.403)

148、npd014s-ad083(seq?id?no.201和seq?id?no.404)

149、npd014s-ad084(seq?id?no.202和seq?id?no.405)

150、npd014s-ad085(seq?id?no.203和seq?id?no.406)

151、npd014s-ad086(seq?id?no.204和seq?id?no.407)

152、npd014s-ad087(seq?id?no.205和seq?id?no.408)

153、npd014s-ad088(seq?id?no.206和seq?id?no.409)

154、npd014s-ad089(seq?id?no.207和seq?id?no.410)

155、npd014s-ad090(seq?id?no.208和seq?id?no.411)

156、npd014s-ad091(seq?id?no.209和seq?id?no.412)

157、npd014s-ad092(seq?id?no.210和seq?id?no.413)

158、npd014s-ad093(seq?id?no.211和seq?id?no.414)

159、npd014s-ad094(seq?id?no.212和seq?id?no.415)

160、npd014s-ad095(seq?id?no.213和seq?id?no.416)

161、npd014s-ad096(seq?id?no.214和seq?id?no.417)

162、npd014s-ad097(seq?id?no.215和seq?id?no.418)

163、npd014s-ad098(seq?id?no.216和seq?id?no.419)

164、npd014s-ad099(seq?id?no.217和seq?id?no.420)

165、npd014s-ad100(seq?id?no.218和seq?id?no.421)

166、npd014s-ad101(seq?id?no.219和seq?id?no.422)

167、npd014s-ad102(seq?id?no.220和seq?id?no.423)

168、npd014s-ad103(seq?id?no.221和seq?id?no.424)

169、npd014s-ad104(seq?id?no.222和seq?id?no.425)

170、npd014s-ad105(seq?id?no.223和seq?id?no.426)

171、npd014s-ad106(seq?id?no.224和seq?id?no.427)

172、npd014s-ad107(seq?id?no.225和seq?id?no.428)

173、npd014s-ad108(seq?id?no.226和seq?id?no.429)

174、npd014s-ad109(seq?id?no.227和seq?id?no.430)

175、npd014s-ad110(seq?id?no.228和seq?id?no.431)

176、npd014s-ad111(seq?id?no.229和seq?id?no.432)

177、npd014s-ad112(seq?id?no.230和seq?id?no.433)

178、npd014s-ad113(seq?id?no.231和seq?id?no.434)

179、npd014s-ad114(seq?id?no.232和seq?id?no.435)

180、npd014s-ad115(seq?id?no.233和seq?id?no.436)

181、npd014s-ad116(seq?id?no.234和seq?id?no.437)

182、npd014s-ad117(seq?id?no.235和seq?id?no.438)

183、npd014s-ad118(seq?id?no.236和seq?id?no.439)

184、npd014s-ad119(seq?id?no.237和seq?id?no.440)

185、npd014s-ad120(seq?id?no.238和seq?id?no.441)

186、npd014s-ad121(seq?id?no.239和seq?id?no.442)

187、npd014s-ad122(seq?id?no.240和seq?id?no.443)

188、npd014s-ad123(seq?id?no.241和seq?id?no.444)

189、npd014s-ad124(seq?id?no.242和seq?id?no.445)

190、npd014s-ad125(seq?id?no.243和seq?id?no.446)

191、npd014s-ad126(seq?id?no.244和seq?id?no.447)

192、npd014s-ad127(seq?id?no.245和seq?id?no.448)

193、npd014s-ad128(seq?id?no.246和seq?id?no.449)

194、npd014s-ad129(seq?id?no.247和seq?id?no.450)

195、npd014s-ad130(seq?id?no.248和seq?id?no.451)

196、npd014s-ad131(seq?id?no.249和seq?id?no.452)

197、npd014s-ad132(seq?id?no.250和seq?id?no.453)

198、npd014s-ad133(seq?id?no.251和seq?id?no.454)

199、npd014s-ad134(seq?id?no.252和seq?id?no.455)

200、npd014s-ad135(seq?id?no.253和seq?id?no.456)

201、npd014s-ad136(seq?id?no.254和seq?id?no.457)

202、npd014s-ad137(seq?id?no.255和seq?id?no.458)

203、npd014s-ad138(seq?id?no.256和seq?id?no.459)

204、npd014s-ad139(seq?id?no.257和seq?id?no.460)

205、npd014s-ad140(seq?id?no.258和seq?id?no.461)

206、npd014s-ad141(seq?id?no.259和seq?id?no.462)

207、npd014s-ad142(seq?id?no.260和seq?id?no.463)

208、npd014s-ad143(seq?id?no.261和seq?id?no.464)

209、npd014s-ad144(seq?id?no.262和seq?id?no.465)

210、npd014s-ad145(seq?id?no.263和seq?id?no.466)

211、npd014s-ad146(seq?id?no.264和seq?id?no.467)

212、npd014s-ad147(seq?id?no.265和seq?id?no.468)

213、npd014s-ad148(seq?id?no.266和seq?id?no.469)

214、npd014s-ad149(seq?id?no.267和seq?id?no.470)

215、npd014s-ad150(seq?id?no.268和seq?id?no.471)

216、npd014s-ad151(seq?id?no.269和seq?id?no.472)

217、npd014s-ad152(seq?id?no.270和seq?id?no.473)

218、npd014s-ad153(seq?id?no.271和seq?id?no.474)

219、npd014s-ad154(seq?id?no.272和seq?id?no.475)

220、npd014s-ad155(seq?id?no.273和seq?id?no.476)

221、npd014s-ad156(seq?id?no.274和seq?id?no.477)

222、npd014s-ad157(seq?id?no.275和seq?id?no.478)

223、npd014s-ad158(seq?id?no.276和seq?id?no.479)

224、npd014s-ad159(seq?id?no.277和seq?id?no.480)

225、npd014s-ad160(seq?id?no.278和seq?id?no.481)

226、npd014s-ad161(seq?id?no.279和seq?id?no.482)

227、npd014s-ad162(seq?id?no.280和seq?id?no.483)

228、npd014s-ad163(seq?id?no.281和seq?id?no.484)

229、npd014s-ad164(seq?id?no.282和seq?id?no.485)

230、npd014s-ad165(seq?id?no.283和seq?id?no.486)

231、npd014s-ad166(seq?id?no.284和seq?id?no.487)

232、npd014s-ad167(seq?id?no.285和seq?id?no.488)

233、npd014s-ad168(seq?id?no.286和seq?id?no.489)

234、npd014s-ad169(seq?id?no.287和seq?id?no.490)

235、npd014s-ad170(seq?id?no.288和seq?id?no.491)

236、npd014s-ad171(seq?id?no.289和seq?id?no.492)

237、npd014s-ad172(seq?id?no.290和seq?id?no.493)

238、npd014s-ad173(seq?id?no.291和seq?id?no.494)

239、npd014s-ad174(seq?id?no.292和seq?id?no.495)

240、npd014s-ad175(seq?id?no.293和seq?id?no.496)

241、npd014s-ad176(seq?id?no.294和seq?id?no.497)

242、npd014s-ad177(seq?id?no.295和seq?id?no.498)

243、npd014s-ad178(seq?id?no.296和seq?id?no.499)

244、npd014s-ad179(seq?id?no.297和seq?id?no.500)

245、npd014s-ad180(seq?id?no.298和seq?id?no.501)

246、npd014s-ad181(seq?id?no.299和seq?id?no.502)

247、npd014s-ad182(seq?id?no.300和seq?id?no.503)

248、npd014s-ad183(seq?id?no.301和seq?id?no.504)

249、npd014s-ad184(seq?id?no.302和seq?id?no.505)

250、npd014s-ad185(seq?id?no.303和seq?id?no.506)

251、npd014s-ad186(seq?id?no.304和seq?id?no.507)

252、npd014s-ad187(seq?id?no.305和seq?id?no.508)

253、npd014s-ad188(seq?id?no.306和seq?id?no.509)

254、npd014s-ad189(seq?id?no.307和seq?id?no.510)

255、npd014s-ad190(seq?id?no.308和seq?id?no.511)

256、npd014s-ad191(seq?id?no.309和seq?id?no.512)

257、npd014s-ad192(seq?id?no.310和seq?id?no.513)

258、npd014s-ad193(seq?id?no.311和seq?id?no.514)

259、npd014s-ad194(seq?id?no.312和seq?id?no.515)

260、npd014s-ad195(seq?id?no.313和seq?id?no.516)

261、npd014s-ad196(seq?id?no.314和seq?id?no.517)

262、npd014s-ad197(seq?id?no.315和seq?id?no.518)

263、npd014s-ad198(seq?id?no.316和seq?id?no.519)

264、npd014s-ad199(seq?id?no.317和seq?id?no.520)

265、npd014s-ad200(seq?id?no.318和seq?id?no.521)

266、npd014s-ad201(seq?id?no.319和seq?id?no.522)

267、npd014s-ad202(seq?id?no.320和seq?id?no.523)

268、npd014s-ad203(seq?id?no.321和seq?id?no.524)

269、npd014s-ad204(seq?id?no.322和seq?id?no.525)

270、npd014s-ad205(seq?id?no.323和seq?id?no.526)npd014s-ad206(seq?idno.324和seq?id?no.527)

271、npd014s-ad207(seq?id?no.325和seq?id?no.528)

272、npd014s-ad208(seq?id?no.326和seq?id?no.529)

273、npd014s-ad209(seq?id?no.327和seq?id?no.530)

274、npd014s-ad210(seq?id?no.328和seq?id?no.531)

275、npd014s-ad211(seq?id?no.329和seq?id?no.532)

276、npd014s-ad212(seq?id?no.330和seq?id?no.533)

277、npd014s-ad213(seq?id?no.331和seq?id?no.534)

278、npd014s-ad214(seq?id?no.332和seq?id?no.535)

279、npd014s-ad215(seq?id?no.333和seq?id?no.536)

280、npd014s-ad216(seq?id?no.334和seq?id?no.537)

281、npd014s-ad217(seq?id?no.335和seq?id?no.538)

282、npd014s-ad218(seq?id?no.336和seq?id?no.539)

283、npd014s-ad219(seq?id?no.337和seq?id?no.540)

284、npd014s-ad220(seq?id?no.338和seq?id?no.541)

285、npd014s-ad221(seq?id?no.339和seq?id?no.542)

286、npd014s-ad222(seq?id?no.340和seq?id?no.543)

287、npd014s-ad223(seq?id?no.341和seq?id?no.544)

288、npd014s-ad224(seq?id?no.342和seq?id?no.545)

289、npd014s-ad225(seq?id?no.343和seq?id?no.546)

290、npd014s-ad226(seq?id?no.344和seq?id?no.547)

291、npd014s-ad227(seq?id?no.345和seq?id?no.548)

292、npd014s-ad228(seq?id?no.346和seq?id?no.549)

293、npd014s-ad229(seq?id?no.347和seq?id?no.550)

294、npd014s-ad230(seq?id?no.348和seq?id?no.551)

295、npd014s-ad231(seq?id?no.349和seq?id?no.552)

296、npd014s-ad232(seq?id?no.350和seq?id?no.553)

297、npd014s-ad233(seq?id?no.351和seq?id?no.554)

298、npd014s-ad234(seq?id?no.352和seq?id?no.555)

299、npd014s-ad235(seq?id?no.353和seq?id?no.556)

300、npd014s-ad236(seq?id?no.354和seq?id?no.557)

301、npd014s-ad237(seq?id?no.355和seq?id?no.558)

302、npd014s-ad238(seq?id?no.356和seq?id?no.559)

303、npd014s-ad239(seq?id?no.357和seq?id?no.560)

304、npd014s-ad240(seq?id?no.358和seq?id?no.561)

305、npd014s-ad241(seq?id?no.359和seq?id?no.562)

306、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的任一正義鏈核苷酸序列：

307、npd014s-ad003(seq?id?no.121和seq?id?no.360)

308、npd014s-ad004(seq?id?no.122和seq?id?no.361)

309、npd014s-ad005(seq?id?no.123和seq?id?no.362)

310、npd014s-ad006(seq?id?no.124和seq?id?no.363)

311、npd014s-ad007(seq?id?no.125和seq?id?no.364)

312、npd014s-ad008(seq?id?no.126和seq?id?no.365)

313、npd014s-ad009(seq?id?no.127和seq?id?no.366)

314、npd014s-ad012(seq?id?no.130和seq?id?no.367)

315、npd014s-ad015(seq?id?no.133和seq?id?no.368)

316、npd014s-ad016(seq?id?no.134和seq?id?no.369)

317、npd014s-ad018(seq?id?no.136和seq?id?no.370)

318、npd014s-ad020(seq?id?no.138和seq?id?no.371)

319、npd014s-ad021(seq?id?no.139和seq?id?no.372)

320、npd014s-ad023(seq?id?no.141和seq?id?no.373)

321、npd014s-ad029(seq?id?no.147和seq?id?no.374)

322、npd014s-ad038(seq?id?no.156和seq?id?no.375)

323、npd014s-ad039(seq?id?no.157和seq?id?no.376)

324、npd014s-ad040(seq?id?no.158和seq?id?no.377)

325、npd014s-ad044(seq?id?no.162和seq?id?no.378)

326、npd014s-ad050(seq?id?no.168和seq?id?no.379)

327、npd014s-ad055(seq?id?no.173和seq?id?no.380)

328、npd014s-ad060(seq?id?no.178和seq?id?no.381)

329、npd014s-ad061(seq?id?no.179和seq?id?no.382)

330、npd014s-ad063(seq?id?no.181和seq?id?no.384)

331、npd014s-ad064(seq?id?no.182和seq?id?no.385)

332、npd014s-ad066(seq?id?no.184和seq?id?no.387)

333、npd014s-ad067(seq?id?no.185和seq?id?no.388)

334、npd014s-ad068(seq?id?no.186和seq?id?no.389)

335、npd014s-ad069(seq?id?no.187和seq?id?no.390)

336、npd014s-ad070(seq?id?no.188和seq?id?no.391)

337、npd014s-ad072(seq?id?no.190和seq?id?no.393)

338、npd014s-ad075(seq?id?no.193和seq?id?no.396)

339、npd014s-ad076(seq?id?no.194和seq?id?no.397)

340、npd014s-ad077(seq?id?no.195和seq?id?no.398)

341、npd014s-ad078(seq?id?no.196和seq?id?no.399)

342、npd014s-ad081(seq?id?no.199和seq?id?no.402)

343、npd014s-ad082(seq?id?no.200和seq?id?no.403)

344、npd014s-ad083(seq?id?no.201和seq?id?no.404)

345、npd014s-ad084(seq?id?no.202和seq?id?no.405)

346、npd014s-ad085(seq?id?no.203和seq?id?no.406)

347、npd014s-ad086(seq?id?no.204和seq?id?no.407)

348、npd014s-ad087(seq?id?no.205和seq?id?no.408)

349、npd014s-ad088(seq?id?no.206和seq?id?no.409)

350、npd014s-ad089(seq?id?no.207和seq?id?no.410)

351、npd014s-ad090(seq?id?no.208和seq?id?no.411)

352、npd014s-ad091(seq?id?no.209和seq?id?no.412)

353、npd014s-ad092(seq?id?no.210和seq?id?no.413)

354、npd014s-ad093(seq?id?no.211和seq?id?no.414)

355、npd014s-ad094(seq?id?no.212和seq?id?no.415)

356、npd014s-ad095(seq?id?no.213和seq?id?no.416)

357、npd014s-ad096(seq?id?no.214和seq?id?no.417)

358、npd014s-ad097(seq?id?no.215和seq?id?no.418)

359、npd014s-ad098(seq?id?no.216和seq?id?no.419)

360、npd014s-ad099(seq?id?no.217和seq?id?no.420)

361、npd014s-ad100(seq?id?no.218和seq?id?no.421)

362、npd014s-ad101(seq?id?no.219和seq?id?no.422)

363、npd014s-ad102(seq?id?no.220和seq?id?no.423)

364、npd014s-ad103(seq?id?no.221和seq?id?no.424)

365、npd014s-ad104(seq?id?no.222和seq?id?no.425)

366、npd014s-ad105(seq?id?no.223和seq?id?no.426)

367、npd014s-ad106(seq?id?no.224和seq?id?no.427)

368、npd014s-ad107(seq?id?no.225和seq?id?no.428)

369、npd014s-ad108(seq?id?no.226和seq?id?no.429)

370、npd014s-ad109(seq?id?no.227和seq?id?no.430)

371、npd014s-ad110(seq?id?no.228和seq?id?no.431)

372、npd014s-ad111(seq?id?no.229和seq?id?no.432)

373、npd014s-ad112(seq?id?no.230和seq?id?no.433)

374、npd014s-ad113(seq?id?no.231和seq?id?no.434)

375、npd014s-ad114(seq?id?no.232和seq?id?no.435)

376、npd014s-ad115(seq?id?no.233和seq?id?no.436)

377、npd014s-ad116(seq?id?no.234和seq?id?no.437)

378、npd014s-ad117(seq?id?no.235和seq?id?no.438)

379、npd014s-ad118(seq?id?no.236和seq?id?no.439)

380、npd014s-ad119(seq?id?no.237和seq?id?no.440)

381、npd014s-ad120(seq?id?no.238和seq?id?no.441)

382、npd014s-ad121(seq?id?no.239和seq?id?no.442)

383、npd014s-ad122(seq?id?no.240和seq?id?no.443)

384、npd014s-ad123(seq?id?no.241和seq?id?no.444)

385、npd014s-ad124(seq?id?no.242和seq?id?no.445)

386、npd014s-ad125(seq?id?no.243和seq?id?no.446)

387、npd014s-ad126(seq?id?no.244和seq?id?no.447)

388、npd014s-ad127(seq?id?no.245和seq?id?no.448)

389、npd014s-ad128(seq?id?no.246和seq?id?no.449)

390、npd014s-ad129(seq?id?no.247和seq?id?no.450)

391、npd014s-ad130(seq?id?no.248和seq?id?no.451)

392、npd014s-ad131(seq?id?no.249和seq?id?no.452)

393、npd014s-ad132(seq?id?no.250和seq?id?no.453)

394、npd014s-ad133(seq?id?no.251和seq?id?no.454)

395、npd014s-ad134(seq?id?no.252和seq?id?no.455)

396、npd014s-ad135(seq?id?no.253和seq?id?no.456)

397、npd014s-ad136(seq?id?no.254和seq?id?no.457)

398、npd014s-ad137(seq?id?no.255和seq?id?no.458)

399、npd014s-ad138(seq?id?no.256和seq?id?no.459)

400、npd014s-ad139(seq?id?no.257和seq?id?no.460)

401、npd014s-ad140(seq?id?no.258和seq?id?no.461)

402、npd014s-ad141(seq?id?no.259和seq?id?no.462)

403、npd014s-ad142(seq?id?no.260和seq?id?no.463)

404、npd014s-ad143(seq?id?no.261和seq?id?no.464)

405、npd014s-ad144(seq?id?no.262和seq?id?no.465)

406、npd014s-ad145(seq?id?no.263和seq?id?no.466)

407、npd014s-ad146(seq?id?no.264和seq?id?no.467)

408、npd014s-ad147(seq?id?no.265和seq?id?no.468)

409、npd014s-ad148(seq?id?no.266和seq?id?no.469)

410、npd014s-ad149(seq?id?no.267和seq?id?no.470)

411、npd014s-ad150(seq?id?no.268和seq?id?no.471)

412、npd014s-ad151(seq?id?no.269和seq?id?no.472)

413、npd014s-ad152(seq?id?no.270和seq?id?no.473)

414、npd014s-ad153(seq?id?no.271和seq?id?no.474)

415、npd014s-ad154(seq?id?no.272和seq?id?no.475)

416、npd014s-ad155(seq?id?no.273和seq?id?no.476)

417、npd014s-ad156(seq?id?no.274和seq?id?no.477)

418、npd014s-ad157(seq?id?no.275和seq?id?no.478)

419、npd014s-ad158(seq?id?no.276和seq?id?no.479)

420、npd014s-ad159(seq?id?no.277和seq?id?no.480)

421、npd014s-ad160(seq?id?no.278和seq?id?no.481)

422、npd014s-ad161(seq?id?no.279和seq?id?no.482)

423、npd014s-ad162(seq?id?no.280和seq?id?no.483)

424、npd014s-ad163(seq?id?no.281和seq?id?no.484)

425、npd014s-ad164(seq?id?no.282和seq?id?no.485)

426、npd014s-ad165(seq?id?no.283和seq?id?no.486)

427、npd014s-ad166(seq?id?no.284和seq?id?no.487)

428、npd014s-ad167(seq?id?no.285和seq?id?no.488)

429、npd014s-ad168(seq?id?no.286和seq?id?no.489)

430、npd014s-ad169(seq?id?no.287和seq?id?no.490)

431、npd014s-ad170(seq?id?no.288和seq?id?no.491)

432、npd014s-ad171(seq?id?no.289和seq?id?no.492)

433、npd014s-ad172(seq?id?no.290和seq?id?no.493)

434、npd014s-ad173(seq?id?no.291和seq?id?no.494)

435、npd014s-ad174(seq?id?no.292和seq?id?no.495)

436、npd014s-ad175(seq?id?no.293和seq?id?no.496)

437、npd014s-ad176(seq?id?no.294和seq?id?no.497)

438、npd014s-ad177(seq?id?no.295和seq?id?no.498)

439、npd014s-ad178(seq?id?no.296和seq?id?no.499)

440、npd014s-ad179(seq?id?no.297和seq?id?no.500)

441、npd014s-ad180(seq?id?no.298和seq?id?no.501)

442、npd014s-ad181(seq?id?no.299和seq?id?no.502)

443、npd014s-ad182(seq?id?no.300和seq?id?no.503)

444、npd014s-ad183(seq?id?no.301和seq?id?no.504)

445、npd014s-ad184(seq?id?no.302和seq?id?no.505)

446、npd014s-ad185(seq?id?no.303和seq?id?no.506)

447、npd014s-ad186(seq?id?no.304和seq?id?no.507)

448、npd014s-ad187(seq?id?no.305和seq?id?no.508)

449、npd014s-ad188(seq?id?no.306和seq?id?no.509)

450、npd014s-ad189(seq?id?no.307和seq?id?no.510)

451、npd014s-ad190(seq?id?no.308和seq?id?no.511)

452、npd014s-ad191(seq?id?no.309和seq?id?no.512)

453、npd014s-ad192(seq?id?no.310和seq?id?no.513)

454、npd014s-ad193(seq?id?no.311和seq?id?no.514)

455、npd014s-ad194(seq?id?no.312和seq?id?no.515)

456、npd014s-ad195(seq?id?no.313和seq?id?no.516)

457、npd014s-ad196(seq?id?no.314和seq?id?no.517)

458、npd014s-ad197(seq?id?no.315和seq?id?no.518)

459、npd014s-ad198(seq?id?no.316和seq?id?no.519)

460、npd014s-ad199(seq?id?no.317和seq?id?no.520)

461、npd014s-ad200(seq?id?no.318和seq?id?no.521)

462、npd014s-ad201(seq?id?no.319和seq?id?no.522)

463、npd014s-ad202(seq?id?no.320和seq?id?no.523)

464、npd014s-ad203(seq?id?no.321和seq?id?no.524)

465、npd014s-ad204(seq?id?no.322和seq?id?no.525)

466、npd014s-ad205(seq?id?no.323和seq?id?no.526)

467、npd014s-ad206(seq?id?no.324和seq?id?no.527)

468、npd014s-ad207(seq?id?no.325和seq?id?no.528)

469、npd014s-ad208(seq?id?no.326和seq?id?no.529)

470、npd014s-ad209(seq?id?no.327和seq?id?no.530)

471、npd014s-ad210(seq?id?no.328和seq?id?no.531)

472、npd014s-ad211(seq?id?no.329和seq?id?no.532)

473、npd014s-ad212(seq?id?no.330和seq?id?no.533)

474、npd014s-ad213(seq?id?no.331和seq?id?no.534)

475、npd014s-ad214(seq?id?no.332和seq?id?no.535)

476、npd014s-ad215(seq?id?no.333和seq?id?no.536)

477、npd014s-ad216(seq?id?no.334和seq?id?no.537)

478、npd014s-ad217(seq?id?no.335和seq?id?no.538)

479、npd014s-ad218(seq?id?no.336和seq?id?no.539)

480、npd014s-ad219(seq?id?no.337和seq?id?no.540)

481、npd014s-ad220(seq?id?no.338和seq?id?no.541)

482、npd014s-ad221(seq?id?no.339和seq?id?no.542)

483、npd014s-ad222(seq?id?no.340和seq?id?no.543)

484、npd014s-ad223(seq?id?no.341和seq?id?no.544)

485、npd014s-ad224(seq?id?no.342和seq?id?no.545)

486、npd014s-ad225(seq?id?no.343和seq?id?no.546)

487、npd014s-ad226(seq?id?no.344和seq?id?no.547)

488、npd014s-ad227(seq?id?no.345和seq?id?no.548)

489、npd014s-ad228(seq?id?no.346和seq?id?no.549)

490、npd014s-ad229(seq?id?no.347和seq?id?no.550)

491、npd014s-ad230(seq?id?no.348和seq?id?no.551)

492、npd014s-ad231(seq?id?no.349和seq?id?no.552)

493、npd014s-ad232(seq?id?no.350和seq?id?no.553)

494、npd014s-ad233(seq?id?no.351和seq?id?no.554)

495、npd014s-ad234(seq?id?no.352和seq?id?no.555)

496、npd014s-ad235(seq?id?no.353和seq?id?no.556)

497、npd014s-ad236(seq?id?no.354和seq?id?no.557)

498、npd014s-ad237(seq?id?no.355和seq?id?no.558)

499、npd014s-ad238(seq?id?no.356和seq?id?no.559)

500、npd014s-ad239(seq?id?no.357和seq?id?no.560)

501、npd014s-ad240(seq?id?no.358和seq?id?no.561)

502、npd014s-ad241(seq?id?no.359和seq?id?no.562)。

503、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna反義鏈和該正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

504、npd014s-ad003(seq?id?no.121和seq?id?no.360)

505、npd014s-ad004(seq?id?no.122和seq?id?no.361)

506、npd014s-ad005(seq?id?no.123和seq?id?no.362)

507、npd014s-ad006(seq?id?no.124和seq?id?no.363)

508、npd014s-ad007(seq?id?no.125和seq?id?no.364)

509、npd014s-ad008(seq?id?no.126和seq?id?no.365)

510、npd014s-ad009(seq?id?no.127和seq?id?no.366)

511、npd014s-ad012(seq?id?no.130和seq?id?no.367)

512、npd014s-ad015(seq?id?no.133和seq?id?no.368)

513、npd014s-ad016(seq?id?no.134和seq?id?no.369)

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659、npd014s-ad201(seq?id?no.319和seq?id?no.522)

660、npd014s-ad202(seq?id?no.320和seq?id?no.523)

661、npd014s-ad203(seq?id?no.321和seq?id?no.524)

662、npd014s-ad204(seq?id?no.322和seq?id?no.525)

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667、npd014s-ad209(seq?id?no.327和seq?id?no.530)

668、npd014s-ad210(seq?id?no.328和seq?id?no.531)

669、npd014s-ad211(seq?id?no.329和seq?id?no.532)

670、npd014s-ad212(seq?id?no.330和seq?id?no.533)

671、npd014s-ad213(seq?id?no.331和seq?id?no.534)

672、npd014s-ad214(seq?id?no.332和seq?id?no.535)

673、npd014s-ad215(seq?id?no.333和seq?id?no.536)

674、npd014s-ad216(seq?id?no.334和seq?id?no.537)

675、npd014s-ad217(seq?id?no.335和seq?id?no.538)

676、npd014s-ad218(seq?id?no.336和seq?id?no.539)

677、npd014s-ad219(seq?id?no.337和seq?id?no.540)

678、npd014s-ad220(seq?id?no.338和seq?id?no.541)

679、npd014s-ad221(seq?id?no.339和seq?id?no.542)

680、npd014s-ad222(seq?id?no.340和seq?id?no.543)

681、npd014s-ad223(seq?id?no.341和seq?id?no.544)

682、npd014s-ad224(seq?id?no.342和seq?id?no.545)

683、npd014s-ad225(seq?id?no.343和seq?id?no.546)

684、npd014s-ad226(seq?id?no.344和seq?id?no.547)

685、npd014s-ad227(seq?id?no.345和seq?id?no.548)

686、npd014s-ad228(seq?id?no.346和seq?id?no.549)

687、npd014s-ad229(seq?id?no.347和seq?id?no.550)

688、npd014s-ad230(seq?id?no.348和seq?id?no.551)

689、npd014s-ad231(seq?id?no.349和seq?id?no.552)

690、npd014s-ad232(seq?id?no.350和seq?id?no.553)

691、npd014s-ad233(seq?id?no.351和seq?id?no.554)

692、npd014s-ad234(seq?id?no.352和seq?id?no.555)

693、npd014s-ad235(seq?id?no.353和seq?id?no.556)

694、npd014s-ad236(seq?id?no.354和seq?id?no.557)

695、npd014s-ad237(seq?id?no.355和seq?id?no.558)

696、npd014s-ad238(seq?id?no.356和seq?id?no.559)

697、npd014s-ad239(seq?id?no.357和seq?id?no.560)

698、npd014s-ad240(seq?id?no.358和seq?id?no.561)

699、npd014s-ad241(seq?id?no.359和seq?id?no.562)。

700、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種sirna綴合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述sirna綴合物包括：前述的sirna和遞送載體，其中，所述sirna與所述遞送載體共價連接。發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述sirna綴合物中，通過將遞送載體的加入，可進(jìn)一步提高對cfbmrna的降解，特異性減少肝細(xì)胞合成cfb，使體內(nèi)補(bǔ)體通路活性降低，有效治療由補(bǔ)體信號異常激活引起的相關(guān)疾病，例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、銀屑病、皮肌炎大皰性類天皰瘡、非典型溶血性尿毒癥綜合征、志賀毒素大腸桿菌相關(guān)的溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎、致密物沉積病、c3神經(jīng)病、年齡相關(guān)性黃斑變性、冷凝集素病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、體液和血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞、移植物的敏化受體、iga腎病、和膿毒癥。

701、遞送載體是指具有可改變sirna的組織分布、靶向特異性組織的一類物質(zhì)，例如，與不存在遞送載體的物種相比，遞送載體提供了針對所選靶標(biāo)(例如分子、細(xì)胞或細(xì)胞類型、區(qū)室(例如細(xì)胞或器官區(qū)室、身體組織、器官或區(qū)域)的增強(qiáng)的親和力。該遞送載體可為天然的蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白(hsa)等)、碳水化合物(例如葡聚糖和殼聚糖等)或脂質(zhì)；也可以是重組或合成分子，如合成聚合物。優(yōu)選地，遞送載體不參與sirna中的正義鏈和反義鏈的配對。

702、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述遞送載體連接于所述sirna中的正義鏈。

703、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述配體通過磷酸酯鍵或硫代磷酸酯鍵與所述sirna中正義鏈的5’-末端或3’-末端連接。

704、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述遞送載體為galnac衍生化合物；

705、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述galnac衍生化合物包括選自1043、1046、1048、1059和1060中的至少之一：

706、

707、

708、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna綴合物反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

709、npd014s-ad244(seq?id?no.603和seq?id?no.844)

710、npd014s-ad245(seq?id?no.604和seq?id?no.845)

711、npd014s-ad246(seq?id?no.605和seq?id?no.846)

712、npd014s-ad247(seq?id?no.606和seq?id?no.847)

713、npd014s-ad248(seq?id?no.607和seq?id?no.848)

714、npd014s-ad249(seq?id?no.608和seq?id?no.849)

715、npd014s-ad250(seq?id?no.609和seq?id?no.850)

716、npd014s-ad253(seq?id?no.612和seq?id?no.853)

717、npd014s-ad256(seq?id?no.615和seq?id?no.856)

718、npd014s-ad257(seq?id?no.616和seq?id?no.857)

719、npd014s-ad259(seq?id?no.618和seq?id?no.859)

720、npd014s-ad261(seq?id?no.620和seq?id?no.861)

721、npd014s-ad262(seq?id?no.621和seq?id?no.862)

722、npd014s-ad264(seq?id?no.623和seq?id?no.864)

723、npd014s-ad270(seq?id?no.629和seq?id?no.870)

724、npd014s-ad279(seq?id?no.638和seq?id?no.879)

725、npd014s-ad280(seq?id?no.639和seq?id?no.880)

726、npd014s-ad281(seq?id?no.640和seq?id?no.881)

727、npd014s-ad285(seq?id?no.644和seq?id?no.885)

728、npd014s-ad291(seq?id?no.650和seq?id?no.891)

729、npd014s-ad296(seq?id?no.655和seq?id?no.896)

730、npd014s-ad301(seq?id?no.660和seq?id?no.901)

731、npd014s-ad302(seq?id?no.661和seq?id?no.902)

732、npd014s-ad304(seq?id?no.663和seq?id?no.904)

733、npd014s-ad305(seq?id?no.664和seq?id?no.905)

734、npd014s-ad307(seq?id?no.666和seq?id?no.907)

735、npd014s-ad308(seq?id?no.667和seq?id?no.908)

736、npd014s-ad309(seq?id?no.668和seq?id?no.909)

737、npd014s-ad310(seq?id?no.669和seq?id?no.910)

738、npd014s-ad311(seq?id?no.670和seq?id?no.911)

739、npd014s-ad313(seq?id?no.672和seq?id?no.913)

740、npd014s-ad316(seq?id?no.675和seq?id?no.916)

741、npd014s-ad317(seq?id?no.676和seq?id?no.917)

742、npd014s-ad318(seq?id?no.677和seq?id?no.918)

743、npd014s-ad319(seq?id?no.678和seq?id?no.919)

744、npd014s-ad322(seq?id?no.681和seq?id?no.922)

745、npd014s-ad323(seq?id?no.682和seq?id?no.923)

746、npd014s-ad324(seq?id?no.683和seq?id?no.924)

747、npd014s-ad325(seq?id?no.684和seq?id?no.925)

748、npd014s-ad326(seq?id?no.685和seq?id?no.926)

749、npd014s-ad327(seq?id?no.686和seq?id?no.927)

750、npd014s-ad328(seq?id?no.687和seq?id?no.928)

751、npd014s-ad329(seq?id?no.688和seq?id?no.929)

752、npd014s-ad330(seq?id?no.689和seq?id?no.930)

753、npd014s-ad331(seq?id?no.690和seq?id?no.931)

754、npd014s-ad332(seq?id?no.691和seq?id?no.932)

755、npd014s-ad333(seq?id?no.692和seq?id?no.933)

756、npd014s-ad334(seq?id?no.693和seq?id?no.934)

757、npd014s-ad335(seq?id?no.694和seq?id?no.935)

758、npd014s-ad336(seq?id?no.695和seq?id?no.936)

759、npd014s-ad337(seq?id?no.696和seq?id?no.937)

760、npd014s-ad338(seq?id?no.697和seq?id?no.938)

761、npd014s-ad339(seq?id?no.698和seq?id?no.939)

762、npd014s-ad340(seq?id?no.699和seq?id?no.940)

763、npd014s-ad341(seq?id?no.700和seq?id?no.941)

764、npd014s-ad342(seq?id?no.701和seq?id?no.942)

765、npd014s-ad343(seq?id?no.702和seq?id?no.943)

766、npd014s-ad344(seq?id?no.703和seq?id?no.944)

767、npd014s-ad345(seq?id?no.704和seq?id?no.945)

768、npd014s-ad346(seq?id?no.705和seq?id?no.946)

769、npd014s-ad347(seq?id?no.706和seq?id?no.947)

770、npd014s-ad348(seq?id?no.707和seq?id?no.948)

771、npd014s-ad349(seq?id?no.708和seq?id?no.949)

772、npd014s-ad350(seq?id?no.709和seq?id?no.950)

773、npd014s-ad351(seq?id?no.710和seq?id?no.951)

774、npd014s-ad352(seq?id?no.711和seq?id?no.952)

775、npd014s-ad353(seq?id?no.712和seq?id?no.953)

776、npd014s-ad354(seq?id?no.713和seq?id?no.954)

777、npd014s-ad355(seq?id?no.714和seq?id?no.955)

778、npd014s-ad356(seq?id?no.715和seq?id?no.956)

779、npd014s-ad357(seq?id?no.716和seq?id?no.957)

780、npd014s-ad358(seq?id?no.717和seq?id?no.958)

781、npd014s-ad359(seq?id?no.718和seq?id?no.959)

782、npd014s-ad360(seq?id?no.719和seq?id?no.960)

783、npd014s-ad361(seq?id?no.720和seq?id?no.961)

784、npd014s-ad362(seq?id?no.721和seq?id?no.962)

785、npd014s-ad363(seq?id?no.722和seq?id?no.963)

786、npd014s-ad364(seq?id?no.723和seq?id?no.964)

787、npd014s-ad365(seq?id?no.724和seq?id?no.965)

788、npd014s-ad366(seq?id?no.725和seq?id?no.966)

789、npd014s-ad367(seq?id?no.726和seq?id?no.967)

790、npd014s-ad368(seq?id?no.727和seq?id?no.968)

791、npd014s-ad369(seq?id?no.728和seq?id?no.969)

792、npd014s-ad370(seq?id?no.729和seq?id?no.970)

793、npd014s-ad371(seq?id?no.730和seq?id?no.971)

794、npd014s-ad372(seq?id?no.731和seq?id?no.972)

795、npd014s-ad373(seq?id?no.732和seq?id?no.973)

796、npd014s-ad374(seq?id?no.733和seq?id?no.974)

797、npd014s-ad375(seq?id?no.734和seq?id?no.975)

798、npd014s-ad376(seq?id?no.735和seq?id?no.976)

799、npd014s-ad377(seq?id?no.736和seq?id?no.977)

800、npd014s-ad378(seq?id?no.737和seq?id?no.978)

801、npd014s-ad379(seq?id?no.738和seq?id?no.979)

802、npd014s-ad380(seq?id?no.739和seq?id?no.980)

803、npd014s-ad381(seq?id?no.740和seq?id?no.981)

804、npd014s-ad382(seq?id?no.741和seq?id?no.982)

805、npd014s-ad383(seq?id?no.742和seq?id?no.983)

806、npd014s-ad384(seq?id?no.743和seq?id?no.984)

807、npd014s-ad385(seq?id?no.744和seq?id?no.985)

808、npd014s-ad386(seq?id?no.745和seq?id?no.986)

809、npd014s-ad387(seq?id?no.746和seq?id?no.987)

810、npd014s-ad388(seq?id?no.747和seq?id?no.988)

811、npd014s-ad389(seq?id?no.748和seq?id?no.989)

812、npd014s-ad390(seq?id?no.749和seq?id?no.990)

813、npd014s-ad391(seq?id?no.750和seq?id?no.991)

814、npd014s-ad392(seq?id?no.751和seq?id?no.992)

815、npd014s-ad393(seq?id?no.752和seq?id?no.993)

816、npd014s-ad394(seq?id?no.753和seq?id?no.994)

817、npd014s-ad395(seq?id?no.754和seq?id?no.995)

818、npd014s-ad396(seq?id?no.755和seq?id?no.996)

819、npd014s-ad397(seq?id?no.756和seq?id?no.997)

820、npd014s-ad398(seq?id?no.757和seq?id?no.998)

821、npd014s-ad399(seq?id?no.758和seq?id?no.999)

822、npd014s-ad400(seq?id?no.759和seq?id?no.1000)

823、npd014s-ad401(seq?id?no.760和seq?id?no.1001)

824、npd014s-ad402(seq?id?no.761和seq?id?no.1002)

825、npd014s-ad403(seq?id?no.762和seq?id?no.1003)

826、npd014s-ad404(seq?id?no.763和seq?id?no.1004)

827、npd014s-ad405(seq?id?no.764和seq?id?no.1005)

828、npd014s-ad406(seq?id?no.765和seq?id?no.1006)

829、npd014s-ad407(seq?id?no.766和seq?id?no.1007)

830、npd014s-ad408(seq?id?no.767和seq?id?no.1008)

831、npd014s-ad409(seq?id?no.768和seq?id?no.1009)

832、npd014s-ad410(seq?id?no.769和seq?id?no.1010)

833、npd014s-ad411(seq?id?no.770和seq?id?no.1011)

834、npd014s-ad412(seq?id?no.771和seq?id?no.1012)

835、npd014s-ad413(seq?id?no.772和seq?id?no.1013)

836、npd014s-ad414(seq?id?no.773和seq?id?no.1014)

837、npd014s-ad415(seq?id?no.774和seq?id?no.1015)

838、npd014s-ad416(seq?id?no.775和seq?id?no.1016)

839、npd014s-ad417(seq?id?no.776和seq?id?no.1017)

840、npd014s-ad418(seq?id?no.777和seq?id?no.1018)

841、npd014s-ad419(seq?id?no.778和seq?id?no.1019)

842、npd014s-ad420(seq?id?no.779和seq?id?no.1020)

843、npd014s-ad421(seq?id?no.780和seq?id?no.1021)

844、npd014s-ad422(seq?id?no.781和seq?id?no.1022)

845、npd014s-ad423(seq?id?no.782和seq?id?no.1023)

846、npd014s-ad424(seq?id?no.783和seq?id?no.1024)

847、npd014s-ad425(seq?id?no.784和seq?id?no.1025)

848、npd014s-ad426(seq?id?no.785和seq?id?no.1026)

849、npd014s-ad427(seq?id?no.786和seq?id?no.1027)

850、npd014s-ad428(seq?id?no.787和seq?id?no.1028)

851、npd014s-ad429(seq?id?no.788和seq?id?no.1029)

852、npd014s-ad430(seq?id?no.789和seq?id?no.1030)

853、npd014s-ad431(seq?id?no.790和seq?id?no.1031)

854、npd014s-ad432(seq?id?no.791和seq?id?no.1032)

855、npd014s-ad433(seq?id?no.792和seq?id?no.1033)

856、npd014s-ad434(seq?id?no.793和seq?id?no.1034)

857、npd014s-ad435(seq?id?no.794和seq?id?no.1035)

858、npd014s-ad436(seq?id?no.795和seq?id?no.1036)

859、npd014s-ad437(seq?id?no.796和seq?id?no.1037)

860、npd014s-ad438(seq?id?no.797和seq?id?no.1038)

861、npd014s-ad439(seq?id?no.798和seq?id?no.1039)

862、npd014s-ad440(seq?id?no.799和seq?id?no.1040)

863、npd014s-ad441(seq?id?no.800和seq?id?no.1041)

864、npd014s-ad442(seq?id?no.801和seq?id?no.1042)

865、npd014s-ad443(seq?id?no.802和seq?id?no.1043)

866、npd014s-ad444(seq?id?no.803和seq?id?no.1044)

867、npd014s-ad445(seq?id?no.804和seq?id?no.1045)

868、npd014s-ad446(seq?id?no.805和seq?id?no.1046)

869、npd014s-ad447(seq?id?no.806和seq?id?no.1047)

870、npd014s-ad448(seq?id?no.807和seq?id?no.1048)

871、npd014s-ad449(seq?id?no.808和seq?id?no.1049)

872、npd014s-ad450(seq?id?no.809和seq?id?no.1050)

873、npd014s-ad451(seq?id?no.810和seq?id?no.1051)

874、npd014s-ad452(seq?id?no.811和seq?id?no.1052)

875、npd014s-ad453(seq?id?no.812和seq?id?no.1053)

876、npd014s-ad454(seq?id?no.813和seq?id?no.1054)

877、npd014s-ad455(seq?id?no.814和seq?id?no.1055)

878、npd014s-ad456(seq?id?no.815和seq?id?no.1056)

879、npd014s-ad457(seq?id?no.816和seq?id?no.1057)

880、npd014s-ad458(seq?id?no.817和seq?id?no.1058)

881、npd014s-ad459(seq?id?no.818和seq?id?no.1059)

882、npd014s-ad460(seq?id?no.819和seq?id?no.1060)

883、npd014s-ad461(seq?id?no.820和seq?id?no.1061)

884、npd014s-ad462(seq?id?no.821和seq?id?no.1062)

885、npd014s-ad463(seq?id?no.822和seq?id?no.1063)

886、npd014s-ad464(seq?id?no.823和seq?id?no.1064)

887、npd014s-ad465(seq?id?no.824和seq?id?no.1065)

888、npd014s-ad466(seq?id?no.825和seq?id?no.1066)

889、npd014s-ad467(seq?id?no.826和seq?id?no.1067)

890、npd014s-ad468(seq?id?no.827和seq?id?no.1068)

891、npd014s-ad469(seq?id?no.828和seq?id?no.1069)

892、npd014s-ad470(seq?id?no.829和seq?id?no.1070)

893、npd014s-ad471(seq?id?no.830和seq?id?no.1071)

894、npd014s-ad472(seq?id?no.831和seq?id?no.1072)

895、npd014s-ad473(seq?id?no.832和seq?id?no.1073)

896、npd014s-ad474(seq?id?no.833和seq?id?no.1074)

897、npd014s-ad475(seq?id?no.834和seq?id?no.1075)

898、npd014s-ad476(seq?id?no.835和seq?id?no.1076)

899、npd014s-ad477(seq?id?no.836和seq?id?no.1077)

900、npd014s-ad478(seq?id?no.837和seq?id?no.1078)

901、npd014s-ad479(seq?id?no.838和seq?id?no.1079)

902、npd014s-ad480(seq?id?no.839和seq?id?no.1080)

903、npd014s-ad481(seq?id?no.840和seq?id?no.1081)

904、npd014s-ad482(seq?id?no.841和seq?id?no.1082)。

905、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna綴合物正義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

906、npd014s-ad244(seq?id?no.603和seq?id?no.844)

907、npd014s-ad245(seq?id?no.604和seq?id?no.845)

908、npd014s-ad246(seq?id?no.605和seq?id?no.846)

909、npd014s-ad247(seq?id?no.606和seq?id?no.847)

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991、npd014s-ad372(seq?id?no.731和seq?id?no.972)

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1010、npd014s-ad391(seq?id?no.750和seq?id?no.991)

1011、npd014s-ad392(seq?id?no.751和seq?id?no.992)

1012、npd014s-ad393(seq?id?no.752和seq?id?no.993)

1013、npd014s-ad394(seq?id?no.753和seq?id?no.994)

1014、npd014s-ad395(seq?id?no.754和seq?id?no.995)

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1029、npd014s-ad410(seq?id?no.769和seq?id?no.1010)

1030、npd014s-ad411(seq?id?no.770和seq?id?no.1011)

1031、npd014s-ad412(seq?id?no.771和seq?id?no.1012)

1032、npd014s-ad413(seq?id?no.772和seq?id?no.1013)

1033、npd014s-ad414(seq?id?no.773和seq?id?no.1014)

1034、npd014s-ad415(seq?id?no.774和seq?id?no.1015)

1035、npd014s-ad416(seq?id?no.775和seq?id?no.1016)

1036、npd014s-ad417(seq?id?no.776和seq?id?no.1017)

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1040、npd014s-ad421(seq?id?no.780和seq?id?no.1021)

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1043、npd014s-ad424(seq?id?no.783和seq?id?no.1024)

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1045、npd014s-ad426(seq?id?no.785和seq?id?no.1026)

1046、npd014s-ad427(seq?id?no.786和seq?id?no.1027)

1047、npd014s-ad428(seq?id?no.787和seq?id?no.1028)

1048、npd014s-ad429(seq?id?no.788和seq?id?no.1029)

1049、npd014s-ad430(seq?id?no.789和seq?id?no.1030)

1050、npd014s-ad431(seq?id?no.790和seq?id?no.1031)

1051、npd014s-ad432(seq?id?no.791和seq?id?no.1032)

1052、npd014s-ad433(seq?id?no.792和seq?id?no.1033)

1053、npd014s-ad434(seq?id?no.793和seq?id?no.1034)

1054、npd014s-ad435(seq?id?no.794和seq?id?no.1035)

1055、npd014s-ad436(seq?id?no.795和seq?id?no.1036)

1056、npd014s-ad437(seq?id?no.796和seq?id?no.1037)

1057、npd014s-ad438(seq?id?no.797和seq?id?no.1038)

1058、npd014s-ad439(seq?id?no.798和seq?id?no.1039)

1059、npd014s-ad440(seq?id?no.799和seq?id?no.1040)

1060、npd014s-ad441(seq?id?no.800和seq?id?no.1041)

1061、npd014s-ad442(seq?id?no.801和seq?id?no.1042)

1062、npd014s-ad443(seq?id?no.802和seq?id?no.1043)

1063、npd014s-ad444(seq?id?no.803和seq?id?no.1044)

1064、npd014s-ad445(seq?id?no.804和seq?id?no.1045)

1065、npd014s-ad446(seq?id?no.805和seq?id?no.1046)

1066、npd014s-ad447(seq?id?no.806和seq?id?no.1047)

1067、npd014s-ad448(seq?id?no.807和seq?id?no.1048)

1068、npd014s-ad449(seq?id?no.808和seq?id?no.1049)

1069、npd014s-ad450(seq?id?no.809和seq?id?no.1050)

1070、npd014s-ad451(seq?id?no.810和seq?id?no.1051)

1071、npd014s-ad452(seq?id?no.811和seq?id?no.1052)

1072、npd014s-ad453(seq?id?no.812和seq?id?no.1053)

1073、npd014s-ad454(seq?id?no.813和seq?id?no.1054)

1074、npd014s-ad455(seq?id?no.814和seq?id?no.1055)

1075、npd014s-ad456(seq?id?no.815和seq?id?no.1056)

1076、npd014s-ad457(seq?id?no.816和seq?id?no.1057)

1077、npd014s-ad458(seq?id?no.817和seq?id?no.1058)

1078、npd014s-ad459(seq?id?no.818和seq?id?no.1059)

1079、npd014s-ad460(seq?id?no.819和seq?id?no.1060)

1080、npd014s-ad461(seq?id?no.820和seq?id?no.1061)

1081、npd014s-ad462(seq?id?no.821和seq?id?no.1062)

1082、npd014s-ad463(seq?id?no.822和seq?id?no.1063)

1083、npd014s-ad464(seq?id?no.823和seq?id?no.1064)

1084、npd014s-ad465(seq?id?no.824和seq?id?no.1065)

1085、npd014s-ad466(seq?id?no.825和seq?id?no.1066)

1086、npd014s-ad467(seq?id?no.826和seq?id?no.1067)

1087、npd014s-ad468(seq?id?no.827和seq?id?no.1068)

1088、npd014s-ad469(seq?id?no.828和seq?id?no.1069)

1089、npd014s-ad470(seq?id?no.829和seq?id?no.1070)

1090、npd014s-ad471(seq?id?no.830和seq?id?no.1071)

1091、npd014s-ad472(seq?id?no.831和seq?id?no.1072)

1092、npd014s-ad473(seq?id?no.832和seq?id?no.1073)

1093、npd014s-ad474(seq?id?no.833和seq?id?no.1074)

1094、npd014s-ad475(seq?id?no.834和seq?id?no.1075)

1095、npd014s-ad476(seq?id?no.835和seq?id?no.1076)

1096、npd014s-ad477(seq?id?no.836和seq?id?no.1077)

1097、npd014s-ad478(seq?id?no.837和seq?id?no.1078)

1098、npd014s-ad479(seq?id?no.838和seq?id?no.1079)

1099、npd014s-ad480(seq?id?no.839和seq?id?no.1080)

1100、npd014s-ad481(seq?id?no.840和seq?id?no.1081)

1101、npd014s-ad482(seq?id?no.841和seq?id?no.1082)。

1102、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，sirna綴合物正義鏈和反義鏈包含選自以下的雙鏈體的化學(xué)修飾的核苷酸序列：

1103、npd014s-ad244(seq?id?no.603和seq?id?no.844)

1104、npd014s-ad245(seq?id?no.604和seq?id?no.845)

1105、npd014s-ad246(seq?id?no.605和seq?id?no.846)

1106、npd014s-ad247(seq?id?no.606和seq?id?no.847)

1107、npd014s-ad248(seq?id?no.607和seq?id?no.848)

1108、npd014s-ad249(seq?id?no.608和seq?id?no.849)

1109、npd014s-ad250(seq?id?no.609和seq?id?no.850)

1110、npd014s-ad253(seq?id?no.612和seq?id?no.853)

1111、npd014s-ad256(seq?id?no.615和seq?id?no.856)

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1257、npd014s-ad441(seq?id?no.800和seq?id?no.1041)

1258、npd014s-ad442(seq?id?no.801和seq?id?no.1042)

1259、npd014s-ad443(seq?id?no.802和seq?id?no.1043)

1260、npd014s-ad444(seq?id?no.803和seq?id?no.1044)

1261、npd014s-ad445(seq?id?no.804和seq?id?no.1045)

1262、npd014s-ad446(seq?id?no.805和seq?id?no.1046)

1263、npd014s-ad447(seq?id?no.806和seq?id?no.1047)

1264、npd014s-ad448(seq?id?no.807和seq?id?no.1048)

1265、npd014s-ad449(seq?id?no.808和seq?id?no.1049)

1266、npd014s-ad450(seq?id?no.809和seq?id?no.1050)

1267、npd014s-ad451(seq?id?no.810和seq?id?no.1051)

1268、npd014s-ad452(seq?id?no.811和seq?id?no.1052)

1269、npd014s-ad453(seq?id?no.812和seq?id?no.1053)

1270、npd014s-ad454(seq?id?no.813和seq?id?no.1054)

1271、npd014s-ad455(seq?id?no.814和seq?id?no.1055)

1272、npd014s-ad456(seq?id?no.815和seq?id?no.1056)

1273、npd014s-ad457(seq?id?no.816和seq?id?no.1057)

1274、npd014s-ad458(seq?id?no.817和seq?id?no.1058)

1275、npd014s-ad459(seq?id?no.818和seq?id?no.1059)

1276、npd014s-ad460(seq?id?no.819和seq?id?no.1060)

1277、npd014s-ad461(seq?id?no.820和seq?id?no.1061)

1278、npd014s-ad462(seq?id?no.821和seq?id?no.1062)

1279、npd014s-ad463(seq?id?no.822和seq?id?no.1063)

1280、npd014s-ad464(seq?id?no.823和seq?id?no.1064)

1281、npd014s-ad465(seq?id?no.824和seq?id?no.1065)

1282、npd014s-ad466(seq?id?no.825和seq?id?no.1066)

1283、npd014s-ad467(seq?id?no.826和seq?id?no.1067)

1284、npd014s-ad468(seq?id?no.827和seq?id?no.1068)

1285、npd014s-ad469(seq?id?no.828和seq?id?no.1069)

1286、npd014s-ad470(seq?id?no.829和seq?id?no.1070)

1287、npd014s-ad471(seq?id?no.830和seq?id?no.1071)

1288、npd014s-ad472(seq?id?no.831和seq?id?no.1072)

1289、npd014s-ad473(seq?id?no.832和seq?id?no.1073)

1290、npd014s-ad474(seq?id?no.833和seq?id?no.1074)

1291、npd014s-ad475(seq?id?no.834和seq?id?no.1075)

1292、npd014s-ad476(seq?id?no.835和seq?id?no.1076)

1293、npd014s-ad477(seq?id?no.836和seq?id?no.1077)

1294、npd014s-ad478(seq?id?no.837和seq?id?no.1078)

1295、npd014s-ad479(seq?id?no.838和seq?id?no.1079)

1296、npd014s-ad480(seq?id?no.839和seq?id?no.1080)

1297、npd014s-ad481(seq?id?no.840和seq?id?no.1081)

1298、npd014s-ad482(seq?id?no.841和seq?id?no.1082)。

1299、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物包括：前述的sirna；或前述的sirna綴合物。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的藥物組合物可特異性減少肝細(xì)胞合成cfb，使體內(nèi)補(bǔ)體活性降低，有效治療補(bǔ)體通路異常激活引起的相關(guān)疾病，例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、銀屑病、皮肌炎大皰性類天皰瘡、非典型溶血性尿毒癥綜合征、志賀毒素大腸桿菌相關(guān)的溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎、致密物沉積病、c3神經(jīng)病、年齡相關(guān)性黃斑變性、冷凝集素病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、體液和血管移植排斥、移植物功能障礙、心肌梗塞、移植物的敏化受體、免疫球蛋白a腎病、和膿毒癥。

1300、需要說明的是，本文中的藥物組合物可包括一種或多種前述的sirna或sirna綴合物。

1301、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物進(jìn)一步包括：藥學(xué)上可接受的輔料。

1302、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制cfb的表達(dá)。

1303、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療補(bǔ)體通路異常激活引起的相關(guān)疾病。

1304、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述補(bǔ)體通路異常激活引起的相關(guān)疾病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、腎小球腎炎、免疫球蛋白a腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

1305、在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提出了一種治療補(bǔ)體通路異常激活引起的相關(guān)疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述方法包括：向受試者施用藥學(xué)上可接受量的前述的sirna、前述的sirna綴合物或前述的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法可有效預(yù)防和/或治療cfb過多引起的相關(guān)疾病。

1306、本發(fā)明所述的sirna、sirna綴合物或藥物組合物的有效量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度等而變化。優(yōu)選的有效量的選擇可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)各種因素來確定(例如通過臨床試驗(yàn))。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的藥代動力學(xué)參數(shù)例如生物利用率、代謝、半衰期等；患者所要治療的疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重、患者的免疫狀況、給藥的途徑等。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，例如按照若干天、若干周、若干月一次的劑量施用。

1307、可通過本領(lǐng)域己知的任何合適途徑向受試者給藥，所述途徑包括但不僅限于：皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、氣道給藥(氣霧劑)、肺部給藥、鼻部給藥、直腸給藥和局部給藥(包括口腔含化給藥和舌下給藥)，優(yōu)選皮下給藥。

1308、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述方法的給藥途徑采用皮下注射。

1309、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述補(bǔ)體通路異常激活引起的相關(guān)疾病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、iga腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性。

1310、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。