背景技術(shù)：

1、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)是細(xì)胞表面受體，其作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有關(guān)鍵作用。pd-1屬于免疫球蛋白超家族，并且已知在t細(xì)胞、b細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷t細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上表達(dá)?？缒さ鞍壮绦蛐运劳雠潴w1(pd-l1)充當(dāng)pd-1的天然配體。pd-1:pd-l1相互作用用于通過基于細(xì)胞質(zhì)免疫受體酪氨酸的抑制基序(itim)的磷酸化來抑制免疫細(xì)胞，所述抑制基序激活下游信號傳導(dǎo)，所述下游信號傳導(dǎo)可以抑制t細(xì)胞激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生并且還可以促進(jìn)凋亡。因此，pd-1對于預(yù)防自身免疫和過度刺激的免疫應(yīng)答(如果不加以約束，則可能對身體有害)至關(guān)重要。

2、眾所周知，pd-1:pd-l1檢查點(diǎn)被上調(diào)pd-l1的癌細(xì)胞利用以逃避檢測，因此已經(jīng)開發(fā)了許多pd-1拮抗劑藥劑和抗體作為腫瘤治療劑來對抗此利用。盡管關(guān)注pd-1拮抗劑藥劑，但在各種自身免疫性疾病和炎性疾病治療中，仍需要pd-1激動劑藥劑和抗體，在理想情況下其不會干擾先天pd-1:pd-l1相互作用。本文提供了此類抗體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了pd-1激動劑抗體，所述pd-1激動劑抗體與pd-1結(jié)合。如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及pd-1激動劑抗體，其中所述抗體包含：重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh)互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述vh?cdr1包含以下seq?id?no:10、16、22、29、32、36、37中的任一者的氨基酸序列；以及vh?cdr2，所述vh?cdr2包含以下seq?id?no:11、17、23、30、33、35、38中的任一者的氨基酸序列；以及vh?cdr3，所述vh?cdr3包含以下seq?id?no:12、18、24、25、34、39中的任一者的氨基酸序列；以及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl)cdr1，所述vl?cdr1包含以下seq?id?no:13、19、26、40、42、46中的任一者的氨基酸序列；以及vl?cdr2，所述vl?cdr2包含以下seq?id?no:14、20、27、31、43中的任一者的氨基酸序列；以及vl?cdr3，所述vl?cdr3包含以下seq?id?no:15、21、28、41、44、45、47中的任一者的氨基酸序列。一方面，抗體包含：vh，所述vh包含以下seq?id?no:1-5、48-54中的任一者的氨基酸序列；以及vl，所述vl包含以下seq?id?no:6-9、55-61中的任一者的氨基酸序列。另一方面，所述抗體是單克隆抗體。另一方面，所述抗體是全長抗體。另一方面，所述抗體是抗體片段。另一方面，所述抗體與以下中的任一者的fc結(jié)構(gòu)域融合：人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。

2、如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種治療有需要的受試者的疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的上文所描述的抗體。一方面，所述疾病是自身免疫性疾病。另一方面，所述疾病是炎性疾病。另一方面，所述受試者是人。

3、如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種串聯(lián)scfv-fc?pd-1激動劑抗體，其中所述抗體在每個(gè)抗體臂上包含串聯(lián)的scfv1結(jié)合位點(diǎn)和scfv2結(jié)合位點(diǎn)，并且其中所述scfv1和所述scfv2通過接頭、任選地柔性接頭連接。一方面，所述抗體在單個(gè)scfv-fc形式的抗體中具有總共四個(gè)scfv結(jié)合位點(diǎn)。另一方面，每個(gè)抗體臂的所述scfv1包含第一重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh1)和第一輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl1)；并且其中每個(gè)抗體臂的所述scfv2包含第一重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh2)和第一輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl2)。另一方面，所述vh1區(qū)和所述vh2區(qū)各自包含seq?id?no:1-5和48-54中的任一者、更優(yōu)選地seq?id?no:1或53的氨基酸序列；并且其中所述vl1區(qū)和所述vl2區(qū)各自包含seq?id?no:6-9和55-61中的任一者或優(yōu)選地seq?id?no:6或60的氨基酸序列。另一方面，所述接頭包含以下氨基酸序列：ggggsggggsggggs(seq?id?no:64)。

4、如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種治療有需要的受試者的疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的抗體。一方面，所述疾病是自身免疫性疾病。另一方面，所述疾病是炎性疾病。另一方面，所述受試者是人。

5、如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種核酸，所述核酸編碼上文所描述的pd-1激動劑抗體。一方面，核酸序列選自與seq?id?no:66和67、68和69、70和71、72和73、74和75、76和77、78和79、80和81、82和83、84和85、86和87、88和89或90和91具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的核酸序列。另一方面，所述核酸序列選自與選自92、94、96、98、100、102或104的可變重鏈以及選自seq?id?no:93、95、97、99、101、103、104或105的輕鏈具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。

6、如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種核酸載體，其包含上文所描述的核酸序列。如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開的一方面涉及一種宿主細(xì)胞，其包含上文所描述的核酸載體。

技術(shù)特征：

1.一種pd-1激動劑抗體，其中所述抗體包含：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體，其中所述抗體包含：

3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是全長抗體。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的抗體，其中所述抗體是抗體片段。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗體片段，其中所述抗體與以下中的任一者的fc結(jié)構(gòu)域融合：人igg1、人igg2、人igg3和人igg4。

7.一種治療有需要的受試者的疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的抗體。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。

10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是人。

11.一種串聯(lián)scfv-fc?pd-1激動劑抗體，其中所述抗體在每個(gè)抗體臂上包含串聯(lián)的scfv1結(jié)合位點(diǎn)和scfv2結(jié)合位點(diǎn)，并且其中所述scfv1和所述scfv2通過接頭、任選地柔性接頭連接。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的抗體，其中所述抗體在單個(gè)scfv-fc形式的抗體中具有總共四個(gè)scfv結(jié)合位點(diǎn)。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的抗體，其中每個(gè)抗體臂的所述scfv1包含第一重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh1)和第一輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl1)；并且其中每個(gè)抗體臂的所述scfv2包含第一重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh2)和第一輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl2)。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的抗體，其中所述vh1區(qū)和所述vh2區(qū)各自包含seq?id?no:1-5和48-54中的任一者、更優(yōu)選地seq?id?no:1或53的氨基酸序列；并且其中所述vl1區(qū)和所述vl2區(qū)各自包含seq?id?no:6-9和55-61中的任一者或優(yōu)選地seq?id?no:6或60的氨基酸序列。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗體，其中所述接頭包含以下氨基酸序列：ggggsggggsggggs(seq?id?no:64)。

16.一種治療有需要的受試者的疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的抗體。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。

18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。

19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是人。

20.一種核酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求1至6或權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的pd-1激動劑抗體。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的核酸，其中核酸序列選自與seq?id?no:66和67、68和69、70和71、72和73、74和75、76和77、78和79、80和81、82和83、84和85、86和87、88和89或90和91具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的核酸序列。

22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的核酸，其中所述核酸序列選自與選自92、94、96、98、100、102或104的可變重鏈以及選自seq?id?no:93、95、97、99、101、103、104或105的輕鏈具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的核酸序列。

23.一種核酸載體，其包含根據(jù)權(quán)利要求20所述的核酸序列。

24.一種宿主細(xì)胞，其包含根據(jù)權(quán)利要求21所述的核酸載體。

技術(shù)總結(jié)
本文提供了PD?1激動劑抗體，所述PD?1激動劑抗體與PD?1結(jié)合。本公開的PD?1激動劑抗體可用于通過促進(jìn)PD?1信號傳導(dǎo)來治療自身免疫性疾病和炎性疾病。本文還提供了使用所述PD?1激動劑抗體的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：馬修·P·格雷芬,劉高,科迪·艾倫·摩爾,亞歷山大·智明·田口
受保護(hù)的技術(shù)使用者：大塚制藥株式會社
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/22