本披露內(nèi)容總體上涉及一種雙特異性多肽，包括其部分和用途，該雙特異性多肽包含能夠結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞(apc)的第一結(jié)合結(jié)構(gòu)域和能夠結(jié)合t細(xì)胞的第二結(jié)合結(jié)構(gòu)域。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本技術(shù)要求澳大利亞臨時(shí)申請(qǐng)au?2022902713的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容在此并入本文。

背景技術(shù)：

1、過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移(act)正顯露出令人興奮的癌癥治療潛力。在act中，體外生成大量自體腫瘤反應(yīng)性t細(xì)胞，然后再輸注給患者。腫瘤反應(yīng)性t細(xì)胞可以從血液或腫瘤中分離出，并使用多肽和/或細(xì)胞因子的刺激進(jìn)行體外擴(kuò)增。

2、提高t細(xì)胞對(duì)act的反應(yīng)性的方法包括對(duì)患者淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，以生成抗大多數(shù)惡性腫瘤(包括實(shí)體癌癥和血液腫瘤)的腫瘤反應(yīng)性t細(xì)胞。基因修飾的兩種主要方法涉及編碼t細(xì)胞受體(tcr)或嵌合抗原受體(car)的基因。car由抗體源結(jié)構(gòu)域與t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域融合組成，其重定向t細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)功能。這兩種方法都可以使t細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤反應(yīng)性，但car方法不受mhc的限制，可更廣泛地應(yīng)用于更多的患者。

3、car可以采取各種形式，但通常由胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，該胞外結(jié)構(gòu)域由對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(taa)特異的抗體的單鏈可變片段(scfv)組成。該scfv經(jīng)由鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域連接到由一個(gè)或多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分構(gòu)成的胞內(nèi)區(qū)。已開(kāi)發(fā)出對(duì)一系列taa(包括間皮素、her2、cea、fbp、cd19和bcma)具有特異性的car。最先進(jìn)的臨床研究已經(jīng)利用對(duì)cd19特異的car來(lái)治療b細(xì)胞白血病和淋巴瘤。自2017年以來(lái)，食品和藥物管理局(fda)已批準(zhǔn)了6種car?t細(xì)胞療法。所有這些療法都被批準(zhǔn)用于治療血液癌癥，包括淋巴瘤、某些形式的白血病以及最近的多發(fā)性骨髓瘤。

4、優(yōu)化這種療法的嘗試已經(jīng)讓car?t細(xì)胞與旨在克服腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制的其他治療方法相結(jié)合，包括利用α-pd-1單克隆抗體進(jìn)行的聯(lián)合治療、對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路和細(xì)胞因子通路的基因修飾、以及激動(dòng)性α-4-1bb單克隆抗體(mab)和雙特異性t細(xì)胞銜接器(bite)等佐劑的使用。雖然這些方法中的一些已被證明成功地使t細(xì)胞與癌癥細(xì)胞之間實(shí)現(xiàn)了直接相互作用，這可能使得造血系統(tǒng)癌癥細(xì)胞中的t細(xì)胞擴(kuò)增，但在實(shí)體癌癥環(huán)境中卻很少觀察到顯著擴(kuò)增。

5、由于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低并且來(lái)自重度治療患者的細(xì)胞狀況不佳，體外擴(kuò)增和制造cart細(xì)胞時(shí)所面臨的困難往往會(huì)使得對(duì)用于遞送car?t細(xì)胞的治療方法進(jìn)行優(yōu)化的問(wèn)題加劇。此外，即使有足夠的供體細(xì)胞可用，也需要制造大量的細(xì)胞，以便為患者提供有效劑量的此類治療，雖然有人建議用健康供體的同種異體細(xì)胞來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，但仍存在一些問(wèn)題，比如供體與受體之間的人類白細(xì)胞抗原(hla)不匹配，這可能會(huì)導(dǎo)致移植物抗宿主病(gvhd)。因此，仍然迫切需要開(kāi)發(fā)新的試劑來(lái)提高act、特別是car?t療法的療效。

6、本說(shuō)明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的引用并不是承認(rèn)或暗示該現(xiàn)有技術(shù)在任何司法管轄區(qū)內(nèi)構(gòu)成公知常識(shí)的一部分，或者該現(xiàn)有技術(shù)可以被合理地預(yù)期為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解、視為相關(guān)和/或與其他現(xiàn)有技術(shù)組合。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在本文披露的第一方面，提供了一種雙特異性多肽，其包含第一抗原結(jié)合蛋白和第二抗原結(jié)合蛋白，其中，該第一抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合cd40，并且其中，該第二抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合flag標(biāo)簽。

2、在第一方面的實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白結(jié)合cd40近膜結(jié)構(gòu)域(d1a)的外部模體a，可選地，其中，所述結(jié)合不會(huì)阻止、減少或抑制cd40-cd40l的結(jié)合。

3、在第一方面的實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

4、fr1–cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4，以及

5、fr1a–cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

6、其中：

7、fr1、fr2、fr3和fr4各自為骨架區(qū)；

8、cdr1、cdr2和cdr3各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

9、fr1a、fr2a、fr3a和fr4a各自為骨架區(qū)；

10、cdr1a、cdr2a和cdr3a各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

11、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中關(guān)于cd40結(jié)合蛋白所述。

12、在第一方面的任何實(shí)施方案中，cdr1、cdr2和cdr3是指來(lái)自抗體可變重鏈(vh)的互補(bǔ)決定區(qū)，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自抗體可變輕鏈(vl)的互補(bǔ)決定區(qū)，或者在cdr1、cdr2和cdr3是來(lái)自vl的互補(bǔ)決定區(qū)的情況下，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自vh的互補(bǔ)決定區(qū)。在這種示例中，cdr可以根據(jù)情況而指cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2和cdrl3。

13、本文中提及的“結(jié)合(binds?to)”cd40的蛋白質(zhì)或抗體為“特異性結(jié)合(bindsspecifically?to或specifically?binds?to)”cd40的蛋白質(zhì)或抗體提供了文字支持。

14、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于結(jié)合cd40的第一抗原結(jié)合蛋白，其中，該第一抗原結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)性抑制抗體或其抗原結(jié)合片段與cd40結(jié)合，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:1所示序列的vh和含有seq?id?no:2所示序列的vl。

15、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合蛋白具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrh1、cdrh2和/或cdrh3，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:1所定義的可變重鏈結(jié)構(gòu)域。

16、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合蛋白具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrl1、cdrl2和/或cdrl3，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seqid?no:2所定義的可變輕鏈。

17、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合蛋白具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdr1、cdr2和/或cdr3，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seqid?no:1所定義的可變重鏈和如seq?id?no:2所定義的可變輕鏈。

18、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本文所描述的第一抗原結(jié)合蛋白包含：

19、fr1–cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4–接頭–fr1a–cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

20、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中所述。

21、如本文所定義的，接頭可以是化學(xué)物質(zhì)、一個(gè)或多個(gè)氨基酸、或者形成于兩個(gè)半胱氨酸殘基之間的二硫鍵。

22、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含：

23、(i)和(ii)：

24、(i)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:3所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:6所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:10所示的序列或由其組成，以及

25、(ii)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:12所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:14所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:16所示的序列或由其組成；

26、或者

27、(iii)和(iv)：

28、(iii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:3所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:6所示的序列至少約80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:10所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

29、(iv)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:12所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:14所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:16所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

30、或者

31、(v)和(vi)：

32、(v)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:5所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:9所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:11所示的序列或由其組成，以及

33、(vi)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:13所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:15所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:16所示的序列或由其組成；

34、或者

35、(vii)和(viii)：

36、(vii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:5所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:9所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:11所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列，以及

37、(viii)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:13所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:15所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:16所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

38、或者

39、(ix)和(x)：

40、(ix)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:4所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:7所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:10所示的序列或由其組成，以及

41、(x)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:12所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:14所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:16所示的序列或由其組成；

42、或者

43、(xi)和(xii)：

44、(xi)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:4所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:7所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:10所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

45、(xii)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:12所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:14所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:16所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

46、或者

47、(xiii)和(xiv)：

48、(xiii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:4所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:8所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:10所示的序列或由其組成，以及

49、(xiv)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:12所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:14所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:16所示的序列或由其組成；

50、或者

51、(xv)和(xvi)：

52、(xv)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:4所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:8所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:10所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

53、(xvi)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:12所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:14所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:16所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成。

54、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:1所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成?？蛇x地，與seq?id?no:1所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd40的能力。

55、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:2所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成?？蛇x地，與seq?id?no:2所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd40的能力。

56、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含：重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:1所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；以及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:2所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成。可選地，與seq?id?no:1或seq?id?no:2所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和/或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域分別包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd40的能力。

57、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含seq?id?no:1和seq?idno:2的氨基酸序列(按n末端至c末端或c末端至n末端的順序)、基本上由其組成或由其組成。

58、在第一方面的任何實(shí)施方案中，本文所描述的第一抗原結(jié)合蛋白可以從n末端到c末端具有vh然后vl，或vl然后vh，或本文定義為vh的任何cdr1、cdr2和cdr3然后本文定義為vl的任何cdr1、cdr2和cdr3，或本文定義為vl的任何cdr1、cdr2和cdr3然后本文定義為vh的任何cdr1、cdr2和cdr3。

59、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

60、(i)單結(jié)構(gòu)域抗體(sdab)；

61、(ii)單鏈fv片段(scfv)；

62、(iii)二聚體scfv(di-scfv)；或者

63、(iv)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(ii)或(iii)之一。

64、進(jìn)一步地，如本文所描述的，在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

65、(i)雙鏈抗體；

66、(ii)三鏈抗體；

67、(iii)四鏈抗體；

68、(iv)fab；

69、(v)f(ab’)2；

70、(vi)fv；

71、(vii)雙特異性抗體或其他形式的多特異性抗體；

72、(viii)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(i)至(vii)之一。

73、在第一方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是免疫球蛋白g(igg)分子的形式?？蛇x地，根據(jù)本發(fā)明第一方面的任何實(shí)施方案，第一抗原結(jié)合蛋白可以是igg或異質(zhì)二聚體fab-fc的形式，并且第二抗原結(jié)合蛋白可以是igg的抗原結(jié)合片段(比如，scfv)的形式。

74、在本文披露的第二方面，提供了一種雙特異性多肽，其包含第一抗原結(jié)合蛋白和第二抗原結(jié)合蛋白，其中，該第一抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合cd206，并且其中，該第二抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合flag標(biāo)簽。

75、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白結(jié)合表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的cd206，該免疫細(xì)胞優(yōu)選為抗原呈遞細(xì)胞、更優(yōu)選為專職抗原呈遞細(xì)胞。優(yōu)選地，該第一抗原結(jié)合蛋白結(jié)合表達(dá)于專職抗原呈遞細(xì)胞表面的cd206，該專職抗原呈遞細(xì)胞選自樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、b細(xì)胞、上皮細(xì)胞，最優(yōu)選地選自樹(shù)突狀細(xì)胞，甚至更優(yōu)選地，其中，該專職抗原呈遞細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。

76、在第一方面的實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白結(jié)合人巨噬細(xì)胞b11抗原，可選地，其中，b11抗原包含seq?id?no:186所示的氨基酸序列。

77、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

78、fr1-cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4，以及

79、fr1a-cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

80、其中：

81、fr1、fr2、fr3和fr4各自為骨架區(qū)；

82、cdr1、cdr2和cdr3各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

83、fr1a、fr2a、fr3a和fr4a各自為骨架區(qū)；

84、cdr1a、cdr2a和cdr3a各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

85、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中關(guān)于cd206結(jié)合蛋白所述。

86、在第二方面的該實(shí)施方案中，cdr1、cdr2和cdr3是指來(lái)自抗體可變重鏈(vh)的互補(bǔ)決定區(qū)，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自抗體可變輕鏈(vl)的互補(bǔ)決定區(qū)，或者在cdr1、cdr2和cdr3是來(lái)自vl的互補(bǔ)決定區(qū)的情況下，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自vh的互補(bǔ)決定區(qū)。在這種示例中，cdr可以根據(jù)情況而指cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2和cdrl3。

87、本文中提及的“結(jié)合(binds?to)”cd206的蛋白質(zhì)或抗體為“特異性結(jié)合(bindsspecifically?to或specifically?binds?to)”cd206的蛋白質(zhì)或抗體提供了文字支持。

88、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于結(jié)合cd206的第一抗原結(jié)合蛋白，其中，該第一抗原結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)性抑制抗體與cd206結(jié)合，該抗體包含含有seq?idno:33所示序列的vh和含有seq?id?no:34所示序列的vl。

89、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合蛋白具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrh1、cdrh2和/或cdrh3，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:33所定義的可變重鏈結(jié)構(gòu)域。

90、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合白蛋具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrl1、cdrl2和/或cdrl3，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:34所定義的可變輕鏈。

91、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種第一抗原結(jié)合蛋白，該第一抗原結(jié)合蛋白具有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdr1、cdr2和/或cdr3，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seqid?no:33所定義的可變重鏈和如seq?id?no:34所定義的可變輕鏈。

92、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本文所描述的第一抗原結(jié)合蛋白包含：

93、fr1-cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4–接頭-fr1a-cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

94、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中所述。

95、如本文所定義的，接頭可以是化學(xué)物質(zhì)、一個(gè)或多個(gè)氨基酸、或者形成于兩個(gè)半胱氨酸殘基之間的二硫鍵。

96、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

97、(i)和(ii)：

98、(i)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:35所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:38所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:42所示的序列或由其組成，以及

99、(ii)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:44所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:46所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:48所示的序列或由其組成；

100、或者

101、(iii)和(iv)：

102、(iii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:35所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:38所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:42所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

103、(iv)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:44所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:46所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:48所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

104、或者

105、(v)和(vi)：

106、(v)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:37所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:41所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:43所示的序列或由其組成，以及

107、(vi)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:45所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:47所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:48所示的序列或由其組成；

108、或者

109、(vii)和(viii)：

110、(vii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:37所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:41所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:43所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

111、(viii)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:45所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:47所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:48所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

112、或者

113、(ix)和(x)：

114、(ix)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:36所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:39所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:42所示的序列或由其組成，以及

115、(x)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:44所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:46所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:48所示的序列或由其組成；

116、或者

117、(xi)和(xii)：

118、(xi)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:36所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:39所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:42所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

119、(xii)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:44所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:46所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:48所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；

120、或者

121、(xiii)和(xiv)：

122、(xiii)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:36所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:40所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:42所示的序列或由其組成，以及

123、(xiv)vl，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含seq?id?no:44所示的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:46所示的序列或由其組成，以及cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:48所示的序列或由其組成；

124、或者

125、(xv)和(xvi)：

126、(xv)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1包含與seq?id?no:36所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:40所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:42所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，以及

127、(xvi)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:44所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:46所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?idno:48所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成。

128、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:33所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成?？蛇x地，與seq?id?no:33所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd206的能力。

129、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:34所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成?？蛇x地，與seq?id?no:34所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd206的能力。

130、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含：重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:33所示的氨基酸序列或由其組成，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列或由其組成；以及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:34所示的氨基酸序列，或者包含與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列?？蛇x地，與seq?id?no:33或seq?id?no:34所示的氨基酸序列相比，該第一抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域分別包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合cd206的能力。

131、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白包含seq?id?no:33和seq?idno:34的氨基酸序列(按n末端至c末端或c末端至n末端的順序)、基本上由其組成或由其組成。

132、在第二方面的任何實(shí)施方案中，本文所描述的第一抗原結(jié)合蛋白可以從n末端到c末端具有vh然后vl，或vl然后vh，或本文定義為vh的任何cdr1、cdr2和cdr3然后本文定義為vl的任何cdr1、cdr2和cdr3，或本文定義為vl的任何cdr1、cdr2和cdr3然后本文定義為vh的任何cdr1、cdr2和cdr3。

133、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

134、(i)單結(jié)構(gòu)域抗體(sdab)；

135、(ii)單鏈fv片段(scfv)；

136、(iii)二聚體scfv(di-scfv)；或者

137、(iv)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(ii)或(iii)之一。

138、進(jìn)一步地，如本文所描述的，第一抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

139、(i)雙鏈抗體；

140、(ii)三鏈抗體；

141、(iii)四鏈抗體；

142、(iv)fab；

143、(v)f(ab’)2；

144、(vi)fv；

145、(vii)雙特異性抗體或其他形式的多特異性抗體；

146、(viii)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(i)至(vii)之一。

147、在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是igg的形式。在第二方面的任何實(shí)施方案中，第一抗原結(jié)合蛋白可以是免疫球蛋白g(igg)分子的形式?？蛇x地，根據(jù)本發(fā)明第二方面的任何實(shí)施方案，第一抗原結(jié)合蛋白可以是igg或異質(zhì)二聚體fab-fc的形式，并且第二抗原結(jié)合蛋白可以是igg的抗原結(jié)合片段(比如，scfv)的形式。

148、在任何方面(包括第一方面和第二方面)，第二抗原結(jié)合蛋白用于結(jié)合flag標(biāo)簽，該第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

149、fr1-cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4，以及

150、fr1a-cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

151、其中：

152、fr1、fr2、fr3和fr4各自為骨架區(qū)；

153、cdr1、cdr2和cdr3各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

154、fr1a、fr2a、fr3a和fr4a各自為骨架區(qū)；

155、cdr1a、cdr2a和cdr3a各自為互補(bǔ)決定區(qū)；

156、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中所述。

157、在任何實(shí)施方案中，cdr1、cdr2和cdr3是指來(lái)自抗體可變重鏈(vh)的互補(bǔ)決定區(qū)，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自抗體可變輕鏈(vl)的互補(bǔ)決定區(qū)，或者在cdr1、cdr2和cdr3是來(lái)自vl的互補(bǔ)決定區(qū)的情況下，cdr1a、cdr2a和cdr3a是來(lái)自vh的互補(bǔ)決定區(qū)。在這種示例中，cdr可以根據(jù)情況而指cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2和cdrl3。

158、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白能夠特異性結(jié)合flag標(biāo)簽或其變體(比如，seq?id?no:80和seq?id?no:99所定義的或本文中另外定義的)。本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白優(yōu)選地能夠特異性結(jié)合包含多個(gè)flag標(biāo)簽序列(例如，2×flag、3×flag等)的蛋白結(jié)構(gòu)域。

159、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白用于特異性結(jié)合肽標(biāo)簽，該肽標(biāo)簽含有序列dyk、優(yōu)選序列dykd(seq?id?no:80)，或由其組成。除了這些序列外，第二抗原結(jié)合蛋白結(jié)合的flag標(biāo)簽中還可以存在其他氨基酸，優(yōu)選地，其中，flag標(biāo)簽中的額外氨基酸是親水氨基酸，例如r(arg)、d(asp)、e(glu)和k(lys)和/或具有芳香族側(cè)鏈的氨基酸，例如y(tyr)、f(phe)、h(his)和w(trp)。

160、在本發(fā)明任何方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白能夠特異性結(jié)合flag標(biāo)簽，該標(biāo)簽含有、包含或由以下序列組成：gdykddddkg(seq?id?no:98)、dykddddk(seq?idno:99)、mdykddddk(seq?id?no:100)、dfkdddk(seq?id?no:101)、dykafdnl(seq?id?no:102)、dykdhdg(seq?id?no:103)、mdfkddddk(seq?id?no:104)、mdykafdnl(seq?id?no:105)、dykdhdi(seq?id?no:106)、dykdh(seq?id?no:107)、dykdd(seq?id?no:108)、dykdhd(seq?id?no:109)和/或dykddd(seq?id?no:110)。最優(yōu)選的序列是dykddddk(seq?id?no:99)。

161、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)flag標(biāo)簽還囊括了經(jīng)修飾的flag標(biāo)簽，比如通過(guò)氨基酸插入、刪除或取代源自上述flag標(biāo)簽的那些flag標(biāo)簽，尤其是源自具有序列dykddddk的標(biāo)簽的那些flag標(biāo)簽。

162、本文中提及的“結(jié)合(binds?to)”flag標(biāo)簽的蛋白質(zhì)或抗體為“特異性結(jié)合(bindsspecifically?to或specifically?binds?to)”flag標(biāo)簽的蛋白質(zhì)或抗體提供了文字支持。

163、在任何實(shí)施方案中，flag標(biāo)簽存在于本發(fā)明雙特異性多肽能夠結(jié)合、與其結(jié)合或特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)的n末端、c末端或內(nèi)部。

164、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)性抑制抗體與flag標(biāo)簽的結(jié)合，該抗體：

165、-包含vh，其包含seq?id?no:70所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:75所示的序列；

166、-包含vh，其包含seq?id?no:71所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:76所示的序列；

167、-包含vh，其包含seq?id?no:71所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:77所示的序列；

168、-包含vh，其包含seq?id?no:71所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:78所示的序列；

169、-包含vh，其包含seq?id?no:71所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:79所示的序列；

170、-包含vh，其包含seq?id?no:72所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:76所示的序列；

171、-包含vh，其包含seq?id?no:72所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:77所示的序列；

172、-包含vh，其包含seq?id?no:72所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:78所示的序列；

173、-包含vh，其包含seq?id?no:72所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:79所示的序列；

174、-包含vh，其包含seq?id?no:73所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:76所示的序列；

175、-包含vh，其包含seq?id?no:73所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:77所示的序列；

176、-包含vh，其包含seq?id?no:73所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:78所示的序列；

177、-包含vh，其包含seq?id?no:73所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:79所示的序列；

178、-包含vh，其包含seq?id?no:74所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:76所示的序列；

179、-包含vh，其包含seq?id?no:74所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:77所示的序列；

180、-包含vh，其包含seq?id?no:74所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:78所示的序列；或者

181、-包含vh，其包含seq?id?no:74所示的序列，以及vl，其包含seq?id?no:79所示的序列。

182、在任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrh1、cdrh2和/或cdrh3，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所定義的可變重鏈。

183、在任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdrl1、cdrl2和/或cdrl3，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:76至seq?id?no:79中任一項(xiàng)所定義的可變輕鏈。

184、在任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cdr1、cdr2和/或cdr3，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有如seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所定義的可變重鏈和如seq?id?no:76至seq?id?no:79中任一項(xiàng)所定義的可變輕鏈。

185、在任何方面的任何實(shí)施方案中，本文所描述的第二抗原結(jié)合蛋白包含：

186、fr1-cdr1–fr2–cdr2–fr3–cdr3–fr4–接頭-fr1a-cdr1a–fr2a–cdr2a–fr3a–cdr3a–fr4a，

187、其中，骨架區(qū)和/或互補(bǔ)決定區(qū)中任何一個(gè)的序列都如本文所述，優(yōu)選地如下表1中所述。

188、如本文所定義的，接頭可以是化學(xué)物質(zhì)、一個(gè)或多個(gè)氨基酸、或者形成于兩個(gè)半胱氨酸殘基之間的二硫鍵。

189、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

190、(a)和(b)：

191、(a)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:81所示的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:82的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:83的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

192、(b)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:90的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:91的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seqid?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

193、或者

194、(c)和(d)：

195、(c)vh，其包含互補(bǔ)決定區(qū)cdr1，所述互補(bǔ)決定區(qū)cdr1包含與seq?id?no:111或seqid?no:112的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:113的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

196、(d)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:120的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

197、或者

198、(e)和(f)：

199、(e)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:111或seq?id?no:112的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seqid?no:113的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

200、(f)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:133的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

201、或者

202、(g)和(h)：

203、(g)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:111或seq?id?no:156的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seqid?no:157的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

204、(h)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:120的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

205、或者

206、(i)和(j)：

207、(i)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:111或seq?id?no:156的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seqid?no:157的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

208、(j)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:133的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

209、或者

210、(k)和(l)：

211、(k)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:126的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:127的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

212、(l)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:120的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

213、或者

214、(m)和(n)：

215、(m)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:126的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:127的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

216、(n)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:133的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

217、或者

218、(o)和(p)：

219、(o)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:111的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:132的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

220、(p)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:133的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；

221、或者

222、(q)和(r)：

223、(q)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:126的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:127的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:114的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成；以及

224、(r)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含與seq?id?no:133的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含與seq?id?no:121的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含與seq?id?no:92的序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的氨基酸序列或由其組成。

225、在本發(fā)明任何方面的實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

226、(a)和(b)：

227、(a)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:81的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:82的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:83的氨基酸序列或由其組成，以及

228、(b)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:90的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:91的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:92的氨基酸序列或由其組成；

229、或者

230、(c)和(d)：

231、(c)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:111或seq?id?no:112的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:113的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:114的氨基酸序列或由其組成，以及

232、(d)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:120的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

233、或者

234、(e)和(f)：

235、(e)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:111或seq?id?no:112的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:113的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:114的氨基酸序列或由其組成，以及

236、(f)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:133的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

237、或者

238、(g)和(h)：

239、(g)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:111或seq?id?no:156的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:157的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:114的氨基酸序列或由其組成，以及

240、(h)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:120的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

241、或者

242、(i)和(j)：

243、(i)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:111或seq?id?no:156的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:157的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?id?no:114的氨基酸序列或由其組成，以及

244、(j)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:133的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

245、或者

246、(k)和(l)：

247、(k)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:126的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:127的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:114的氨基酸序列或由其組成，以及

248、(l)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:120的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

249、或者

250、(m)和(n)：

251、(m)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:126的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:127的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:114的氨基酸序列或由其組成，以及

252、(n)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:133的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

253、或者

254、(o)和(p)：

255、(o)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:111的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:132的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:114的氨基酸序列或由其組成，以及

256、(p)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:133的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成；

257、或者

258、(q)和(r)：

259、(q)vh，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:126的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:127的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:114的氨基酸序列或由其組成，以及

260、(r)vl，其包含cdr1，所述cdr1包含seq?id?no:133的氨基酸序列或由其組成，cdr2，所述cdr2包含seq?id?no:121的氨基酸序列或由其組成，cdr3，所述cdr3包含seq?idno:92的氨基酸序列或由其組成。

261、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，fr1、fr2、fr3和fr4可以是指來(lái)自抗體可變重鏈(vh)的骨架區(qū)，fr1a、fr2a、fr3a和fr4a可以是指來(lái)自抗體可變輕鏈(vl)的骨架區(qū)，或者在fr1、fr2、fr3和fr4是來(lái)自vl的骨架區(qū)的情況下，fr1a、fr2a、fr3a和fr4a是來(lái)自vh的骨架區(qū)。在這種示例中，fr可以根據(jù)情況而指fr?h1、fr?h2、fr?h3、fr?h4、fr?l1、fr?l2、fr?l3和fr?l4。

262、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有來(lái)自人類種系的fr?h1、fr?h2、fr?h3和/或fr?h4，其中，該人類種系為ighv1-46*01或ighv7-4-1*02。

263、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有來(lái)自人類種系的fr?l1、fr?l2、fr?l3和/或fr?l4，其中，該人類種系為igkv2-30*01或igkv4-1*01。

264、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有來(lái)自人類種系的fr?h1、fr?h2、fr?h3和/或fr?h4，其中，該人類種系為ighv1-46*01或ighv7-4-1*02，以及具有來(lái)自人類種系的fr?l1、fr?l2、fr?l3和/或frl4，其中，該人類種系是igkv2-30*01或igkv4-1*01。

265、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其與人類的同一性大于80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％，優(yōu)選地，與人類的同一性百分比如實(shí)施例2中所述進(jìn)行計(jì)算，和/或vl，其與人類的同一性大于80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％，優(yōu)選地，與人類的同一性百分比如實(shí)施例2中所述進(jìn)行計(jì)算。

266、在本發(fā)明任何方面的實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有：具有如seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所定義的可變重鏈的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的fr?h1、fr?h2、fr?h3和/或fr?h4。

267、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有：具有如seq?id?no:76至seq?id?no：79中任一項(xiàng)所定義的可變輕鏈的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的fr?l1、fr?l2、fr?l3和/或fr?l4。

268、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：具有如seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所定義的可變重鏈的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的fr1、fr2、fr3和/或fr4，以及具有如seq?id?no:76至seq?id?no:79中任一項(xiàng)所定義的可變輕鏈的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的fr1、fr2、fr3和/或fr4。

269、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(a)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(b)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

270、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:134、seq?id?no:135、seq?id?no:136和seq?id?no:137所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:138、seq?id?no:139、seq?id?no:140和seq?id?no:97所示；

271、或者

272、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:85、seq?id?no:87和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:138、seq?id?no:139、seq?id?no:140和seq?id?no:97所示；

273、或者

274、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:85、seq?id?no:87和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:153、seq?id?no:154、seq?id?no:155和seq?id?no:97所示；

275、或者

276、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:85、seq?id?no:87和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:95、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

277、或者

278、e.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:85、seq?id?no:87和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:94、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

279、或者

280、f.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:86、seq?id?no:88和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:138、seq?id?no:139、seq?id?no:140和seq?id?no:97所示；

281、或者

282、g.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:86、seq?id?no:88和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:153、seq?id?no:154、seq?id?no:155和seq?id?no:97所示；

283、或者

284、h.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:86、seq?id?no:88和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:95、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

285、或者

286、i.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:86、seq?id?no:88和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:94、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

287、或者

288、j.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:85、seq?id?no:151和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:138、seq?id?no:139、seq?id?no:140和seq?id?no:97所示；

289、或者

290、k.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:85、seq?id?no:151和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:153、seq?id?no:154、seq?id?no:155和seq?id?no:97所示；

291、或者

292、l.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:85、seq?id?no:151和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vl?fr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:95、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

293、或者

294、m.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:85、seq?id?no:151和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vl?fr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:94、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

295、或者

296、n.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:150、seq?id?no:152和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:138、seq?id?no:139、seq?id?no:140和seq?id?no:97所示；

297、或者

298、o.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列，對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:150、seq?id?no:152和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:153、seq?id?no:154、seq?id?no:155和seq?id?no:97所示；

299、或者

300、p.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:150、seq?id?no:152和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vl?fr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:95、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示；

301、或者

302、q.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:149、seq?id?no:150、seq?id?no:152和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vl?fr，該參考序列分別如seq?id?no:93、seq?id?no:94、seq?id?no:96和seq?id?no:97所示。

303、在任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(c)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(d)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

304、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約91％、至少約92％、至少約93％、至少約94％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:116、seq?id?no:118和seq?idno:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

305、或者

306、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約91％、至少約92％、至少約93％、至少約94％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:116、seq?id?no:118和seq?idno:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

307、或者

308、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約91％、至少約92％、至少約93％、至少約94％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:117、seq?id?no:119和seq?idno:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

309、或者

310、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約91％、至少約92％、至少約93％、至少約94％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:117、seq?id?no:119和seq?idno:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示。

311、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(e)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(f)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

312、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:116、seq?id?no:118和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

313、或者

314、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:116、seq?id?no:118和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:161、seq?id?no:162、seq?id?no:163和seq?id?no:97所示；

315、或者

316、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:117、seq?id?no:119和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

317、或者

318、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:115、seq?id?no:117、seq?id?no:119和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:161、seq?id?no:162、seq?id?no:163和seq?id?no:97所示。

319、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(g)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(h)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

320、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:116、seq?id?no:159和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

321、或者

322、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:116、seq?id?no:159和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

323、或者

324、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:117、seq?id?no:160和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示；

325、或者

326、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:117、seq?id?no:160和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:127所示。

327、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(i)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(j)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

328、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:116、seq?id?no:159和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

329、或者

330、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:116、seq?id?no:159和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:161、seq?id?no:162、seq?id?no:163和seq?id?no:97所示；

331、或者

332、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:117、seq?id?no:160和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

333、或者

334、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:158、seq?id?no:117、seq?id?no:160和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:161、seq?id?no:162、seq?id?no:163和seq?id?no:97所示。

335、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(k)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(l)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

336、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:128、seq?id?no:130和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

337、或者

338、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:128、seq?id?no:130和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

339、或者

340、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:129、seq?id?no:131和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

341、或者

342、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:129、seq?id?no:131和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

343、或者

344、e.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:128、seq?id?no:166和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

345、或者

346、f.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:128、seq?id?no:166和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

347、或者

348、g.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:165、seq?id?no:167和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:124、seq?id?no:125和seq?id?no:97所示；

349、或者

350、h.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約91％、至少約92％、至少約93％、至少約94％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:165、seq?id?no:167和seq?idno:89所示，并且對(duì)于vl?fr，該參考序列分別如seq?id?no:122、seq?id?no:123、seq?idno:125和seq?id?no:97所示。

351、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh，其包含上文(m)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含上文(n)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且：

352、a.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:128、seq?id?no:130和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

353、或者

354、b.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:128、seq?id?no:130和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:168、seq?id?no:169、seq?id?no:170和seq?id?no:97所示；

355、或者

356、c.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:129、seq?id?no:131和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

357、或者

358、d.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:129、seq?id?no:131和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:168、seq?id?no:169、seq?id?no:170和seq?id?no:97所示；

359、或者

360、e.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:128、seq?id?no:166和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

361、或者

362、f.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:128、seq?id?no:166和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:168、seq?id?no:169、seq?id?no:170和seq?id?no:97所示；

363、或者

364、g.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:165、seq?id?no:167和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

365、或者

366、h.vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:164、seq?id?no:165、seq?id?no:167和seq?id?no:89所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:168、seq?id?no:169、seq?id?no:170和seq?id?no:97所示。

367、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：

368、a.vh，其包含如上文(o)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含如上文(p)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:141、seq?id?no:142、seq?id?no:143和seq?id?no:137所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示；

369、或者

370、b.vh，其包含如上文(q)中任一項(xiàng)所定義的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2和cdr3，以及vl，其包含如上文(r)中任一項(xiàng)所定義的cdr1、cdr2和cdr3，并且vh和vl各自包含骨架區(qū)(fr)1、2、3和4，所述骨架區(qū)(fr)1、2、3和4包含與參考序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的序列；對(duì)于vh?fr，該參考序列分別如seq?id?no:84、seq?id?no:147、seq?id?no:148和seq?id?no:137所示，并且對(duì)于vlfr，該參考序列分別如seq?id?no:144、seq?id?no:145、seq?id?no:146和seq?id?no:97所示。

371、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含可變重鏈，該可變重鏈包含seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，或與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列?？蛇x地，與seq?id?no:71至seq?id?no:74所示的氨基酸序列相比，該第二抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合flag標(biāo)簽的能力。

372、在本發(fā)明任何方面的實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含可變輕鏈，該可變輕鏈包含seq?id?no:76至seq?id?no:79中任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，或與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列。可選地，與seq?id?no:76至seq?id?no:79所示的氨基酸序列相比，該第二抗原結(jié)合蛋白的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合flag標(biāo)簽的能力。

373、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含可變重鏈，該可變重鏈包含seq?id?no:71至seq?id?no:74中任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，以及可變輕鏈，該可變輕鏈包含seq?id?no:76至seq?id?no:79中任一項(xiàng)所示的氨基酸序列，或與該氨基酸序列至少約80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同的序列?？蛇x地，與seq?id?no:71至seq?id?no:74和seq?id?no:76至seq?id?no:79所示的氨基酸序列相比，該第二抗原結(jié)合蛋白的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域分別包含不超過(guò)1個(gè)、不超過(guò)2個(gè)、不超過(guò)3個(gè)、不超過(guò)4個(gè)、不超過(guò)5個(gè)、不超過(guò)6個(gè)、不超過(guò)7個(gè)、不超過(guò)8個(gè)、不超過(guò)9個(gè)、不超過(guò)10個(gè)、不超過(guò)11個(gè)、不超過(guò)12個(gè)、不超過(guò)13個(gè)、不超過(guò)14個(gè)、不超過(guò)15個(gè)、不超過(guò)16個(gè)、不超過(guò)17個(gè)、不超過(guò)18個(gè)、不超過(guò)19個(gè)或不超過(guò)20個(gè)氨基酸殘基取代；可選地，其中，氨基酸取代不在cdr中和/或該抗原結(jié)合蛋白保留了結(jié)合flag標(biāo)簽的能力。

374、如本文所描述的，第二抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

375、(i)單結(jié)構(gòu)域抗體(sdab)；

376、(ii)單鏈fv片段(scfv)；

377、(iii)二聚體scfv(di-scfv)；

378、(iv)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(ii)或(iii)之一；

379、(v)與結(jié)合免疫效應(yīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)連接的(i)至(iv)之一；

380、(vi)與經(jīng)修飾的免疫細(xì)胞受體(比如，經(jīng)修飾的t細(xì)胞受體)連接的(i)至(iv)之一。

381、進(jìn)一步地，如本文所描述的，第二抗原結(jié)合蛋白可以是以下形式：

382、(i)雙鏈抗體；

383、(ii)三鏈抗體；

384、(iii)四鏈抗體；

385、(iv)fab；

386、(v)f(ab’)2；

387、(vi)fv；

388、(vii)雙特異性抗體或其他形式的多特異性抗體；

389、(viii)與抗體的恒定區(qū)、fc或重鏈恒定結(jié)構(gòu)域(ch)2和/或ch3連接的(i)至(vii)之一。

390、在本發(fā)明任何方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白為scfv的形式，并且第一抗原結(jié)合蛋白為免疫球蛋白g(igg)抗體的形式。在替代實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合蛋白可以是與第一抗原結(jié)合蛋白具有相同的抗體形式或抗體片段。可替代地，第一抗原結(jié)合蛋白和第二抗原結(jié)合蛋白是不同形式的抗原結(jié)合蛋白。

391、在本發(fā)明第一方面或第二方面的任何實(shí)施方案中，第二結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以是抗體或其抗原結(jié)合片段的形式?？乖Y(jié)合蛋白可以是抗體，例如單克隆抗體。抗原結(jié)合蛋白可以是重組抗體或修飾抗體的形式(例如，嵌合抗體、人源化抗體、人源抗體、cdr移植抗體、靈長(zhǎng)類化(primatised)抗體、去免疫化抗體、同人源化抗體、半抗體(half-antibody)、雙特異性抗體、三特異性抗體或多特異性抗體)?？贵w可進(jìn)一步包括化學(xué)修飾，比如與活性劑或放射性標(biāo)記物或者用于提高溶解度的試劑耦聯(lián)、或本文所述的其他修飾。如本文所使用的，抗原結(jié)合蛋白可以是可變結(jié)構(gòu)域。

392、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，第二抗原結(jié)合結(jié)蛋白包含以下氨基酸序列(按n末端至c末端或c末端至n末端的順序)、基本上由其組成或由其組成：

393、-seq?id?no:71和seq?id?no:79；

394、-seq?id?no:71和seq?id?no:78；

395、-seq?id?no:71和seq?id?no:76；

396、-seq?id?no:71和seq?id?no:77；

397、-seq?id?no:72和seq?id?no:76；

398、-seq?id?no:72和seq?id?no:77；

399、-seq?id?no:72和seq?id?no:78；

400、-seq?id?no:72和seq?id?no:79；

401、-seq?id?no:73和seq?id?no:76；

402、-seq?id?no:73和seq?id?no:77；

403、-seq?id?no:73和seq?id?no:78；

404、-seq?id?no:73和seq?id?no:79；

405、-seq?id?no:74和seq?id?no:76；

406、-seq?id?no:74和seq?id?no:77；

407、-seq?id?no:74和seq?id?no:78；或者

408、-seq?id?no:74和seq?id?no:79。

409、如本文所使用的，本發(fā)明抗原結(jié)合蛋白的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)序列根據(jù)imgt、chothia或kabat編號(hào)系統(tǒng)或任何其他cdr編號(hào)系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行定義。

410、在本發(fā)明任何方面的任何實(shí)施方案中，雙特異性多肽包含以下氨基酸序列、基本上由其組成或由其組成：

411、-seq?id?no:19和seq?id?no:20；

412、-seq?id?no:19和seq?id?no:21；

413、-seq?id?no:22和seq?id?no:23；

414、-seq?id?no:23和seq?id?no:24；

415、-seq?id?no:19和seq?id?no:25；

416、-seq?id?no:19和seq?id?no:26；

417、-seq?id?no:23和seq?id?no:27；

418、-seq?id?no:23和seq?id?no:28；

419、-seq?id?no:19和seq?id?no:29；

420、-seq?id?no:19和seq?id?no:30；

421、-seq?id?no:23和seq?id?no:31；

422、-seq?id?no:23和seq?id?no:32；

423、-seq?id?no:171、seq?id?no:172和seq?id?no:173；

424、-seq?id?no:172、seq?id?no:174和seq?id?no:175；

425、-seq?id?no:171、seq?id?no:172和seq?id?no:176；

426、-seq?id?no:172、seq?id?no:174和seq?id?no:177；

427、-seq?id?no:50和seq?id?no:51；

428、-seq?id?no:50和seq?id?no:52；

429、-seq?id?no:53和seq?id?no:54；

430、-seq?id?no:54和seq?id?no:55；

431、-seq?id?no:50和seq?id?no:56；

432、-seq?id?no:50和seq?id?no:57；

433、-seq?id?no:54和seq?id?no:58；

434、-seq?id?no:54和seq?id?no:59；

435、-seq?id?no:50和seq?id?no:60；

436、-seq?id?no:50和seq?id?no:61；

437、-seq?id?no:54和seq?id?no:62；或者

438、-seq?id?no:54和seq?id?no:63。

439、在上述的任何實(shí)施方案中，雙特異性多肽包含一條、兩條或三條多肽鏈、基本上由其組成或由其組成，其中，該一條、兩條或三條多肽鏈通過(guò)共價(jià)接頭(例如本文所述的任何接頭，包括(多個(gè))氨基酸或二硫鍵)連接。如本文所述，雙特異性多肽可以是異二聚化的。

440、在第三方面，本發(fā)明提供了一種融合蛋白，該融合蛋白包含根據(jù)本發(fā)明第一方面或第二方面的第一抗原結(jié)合蛋白、以及根據(jù)本發(fā)明第一方面或第二方面所定義的第二抗原結(jié)合蛋白。本發(fā)明還提供了一種融合蛋白，該融合蛋白包含根據(jù)本發(fā)明第一方面或第二方面在本文中所定義的雙特異性多肽。

441、在第四方面，本發(fā)明提供了一種編碼本發(fā)明第一方面或第二方面的雙特異性多肽或其部分或者第三方面的融合蛋白的核酸。優(yōu)選地，該核酸具有編碼與seq?id?no:1、seqid?no:2、seq?id?no:17至seq?id?no:32、seq?id?no:33、seq?id?no:34、seq?id?no:49至seq?id?no:63、seq?id?no:64至seq?id?no:67、seq?id?no:71至seq?id?no:74、seq?id?no:76至seq?id?no:79和seq?id?no:171至seq?id?no:177相對(duì)應(yīng)的任何一個(gè)或多個(gè)氨基酸序列的核苷酸序列。

442、在本發(fā)明第四方面的任何實(shí)施方案中，核酸可以是dna(例如，cdna)或rna(例如，mrna)。

443、在第五方面，本發(fā)明提供了一種包含第四方面的核酸的載體。

444、在本發(fā)明的涉及形成雙特異性多肽或抗原結(jié)合蛋白的多個(gè)多肽鏈的方面，表達(dá)構(gòu)建體包含與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含例如vh的多肽的核酸，以及與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含例如vl的多肽的核酸。

445、在另一個(gè)示例中，表達(dá)構(gòu)建體是雙順?lè)醋颖磉_(dá)構(gòu)建體，例如，包含以下按5’到3’的順序可操作連接的組件：

446、(i)啟動(dòng)子；

447、(ii)編碼第一多肽的核酸；

448、(iii)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)；以及

449、(iv)編碼第二多肽的核酸，

450、其中，第一多肽包含vh，而第二多肽包含vl，反之亦然。

451、本發(fā)明還設(shè)想了單獨(dú)的表達(dá)構(gòu)建體，其中一個(gè)表達(dá)構(gòu)建體編碼包含vh的第一多肽，而另一個(gè)表達(dá)構(gòu)建體編碼包含vl的第二多肽。例如，本發(fā)明還提供了一種組合物，該組合物包含：

452、(i)第一表達(dá)構(gòu)建體，該第一表達(dá)構(gòu)建體包含與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含vh的多肽的核酸；以及

453、(ii)第二表達(dá)構(gòu)建體，該第二表達(dá)構(gòu)建體包含與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含vl的多肽的核酸。

454、在第六方面，本發(fā)明提供了一種包含第五方面的載體或第四方面的核酸的細(xì)胞。優(yōu)選地，該細(xì)胞是分離的、基本純化的或重組的。在一個(gè)示例中，細(xì)胞包含本發(fā)明的表達(dá)構(gòu)建體，或者：

455、(i)第一表達(dá)構(gòu)建體，該第一表達(dá)構(gòu)建體包含與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含vh的多肽的核酸；以及

456、(ii)第二表達(dá)構(gòu)建體，該第二表達(dá)構(gòu)建體包含與啟動(dòng)子可操作地連接的、編碼包含vl的多肽的核酸，

457、其中，第一多肽和第二多肽締合形成本文所述的抗原結(jié)合蛋白。

458、本發(fā)明的細(xì)胞的示例包括細(xì)菌細(xì)胞、酵母細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞或哺乳動(dòng)物細(xì)胞。

459、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種包含本文所述細(xì)胞的動(dòng)物或由源自該動(dòng)物的組織。

460、在第七方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含第一方面或第二方面的雙特異性多肽、第三方面的融合蛋白、第四方面的核酸、第五方面的載體或第六方面的細(xì)胞以及藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。

461、在第八方面，本發(fā)明提供了一種用于生成第一方面或第二方面的雙特異性多肽或第三方面的融合蛋白的方法，該方法包括在如本文所述的細(xì)胞或動(dòng)物中表達(dá)第四方面的核酸。

462、在第九方面，本發(fā)明提供了第一方面或第二方面的雙特異性多肽、第三方面的融合蛋白、第四方面的核酸、第五方面的載體或第六方面的細(xì)胞在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

463、在第十方面，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向受試者施用第一方面或第二方面的雙特異性多肽、第三方面的融合蛋白、第四方面的核酸、第五方面的載體或第六方面的細(xì)胞，從而治療或預(yù)防癌癥。

464、本文所述的抗原結(jié)合蛋白可以是純化的、基本純化的、分離的和/或重組的。

465、本發(fā)明的雙特異性多肽可以是取自培養(yǎng)基的上清液的一部分，表達(dá)本發(fā)明雙特異性多肽的雜交瘤已在該培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。

466、如本文所使用的，除非上下文另有要求，術(shù)語(yǔ)“包括(comprise)”及該術(shù)語(yǔ)的變體(比如，“包含”、“含有”和“包含的”)并非旨在排除其他附加物、組分、整數(shù)或步驟。

467、本發(fā)明的其他方面以及先前段落中描述的方面的其他實(shí)施方案將從以下通過(guò)示例并參考附圖給出的描述中變得顯而易見(jiàn)。