本發(fā)明涉及一種通式(i)的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在bcl6相關(guān)疾病如腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病中的用途。

背景技術(shù)：

1、bcl6是一種可以調(diào)節(jié)生發(fā)中心b細(xì)胞發(fā)育和功能的轉(zhuǎn)錄抑制因子。由于外顯子突變、調(diào)控通路突變、體細(xì)胞bcl6易位和啟動(dòng)因子突變等各種影響因素導(dǎo)致的bcl6蛋白高表達(dá)能使生發(fā)中心b細(xì)胞迅速增殖，從而促進(jìn)b細(xì)胞淋巴瘤的生成。同時(shí)，bcl6能對(duì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和分化相關(guān)的基因與dna損傷反應(yīng)均有抑制作用，臨床前研究表明淋巴瘤細(xì)胞中bcl6的缺失會(huì)引起腫瘤發(fā)展的停滯。因此，bcl6是一個(gè)具有潛在治療多種淋巴瘤的合適靶標(biāo)。

2、protac(proteolysis?targeting?chimera)分子是一類能夠同時(shí)結(jié)合靶向蛋白和e3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細(xì)胞的蛋白酶體識(shí)別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細(xì)胞中的含量。通過在protac分子引入能結(jié)合不同靶向蛋白的配體，使protac技術(shù)應(yīng)用于各種疾病的治療成為可能，該技術(shù)近年來同時(shí)得到了廣泛的關(guān)注。

3、因此，有必要開發(fā)新型靶向bcl6蛋白的protac藥物，用于治療與bcl6相關(guān)的腫瘤疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解bcl6的化合物，用于治療與bcl6相關(guān)疾病如自身免疫性疾病，炎癥疾病或癌癥。

2、本發(fā)明提供一種化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，

3、b-l-k(i)；

4、在一些實(shí)施方案中，l選自鍵或-c1-50烴基-，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；在一些實(shí)施方案中，l選自鍵或-c1-20烴基-，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；

5、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-ak-各自獨(dú)立地選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者鍵，所述的ch、-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；

6、在一些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；

7、在一些實(shí)施方案中，rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基，所述烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

8、在一些實(shí)施方案中，每個(gè)-cy-各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-8元雜單環(huán)基、4-12元雜并環(huán)基、5-13元雜螺環(huán)基、7-12元雜橋環(huán)基、10-16元雜三環(huán)、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

9、在一些實(shí)施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8或ak9；在一些實(shí)施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4或ak5；

10、在一些實(shí)施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3、cy4或cy5；在一些實(shí)施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3或cy4；

11、在一些實(shí)施方案中，l選自-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-cy5-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-cy2-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-cy4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy1-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-cy1-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-cy1-cy2-cy3-cy4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-ak1-ak2-cy1-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-cy1-cy2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-ak1-ak2-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-ak5-cy4-、-ak1-ak2-ak3-cy1-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-ak3-cy1-cy2-ak4-ak5-cy3-cy4-、-ak1-ak2-ak3-cy1-cy2-cy3-ak4-ak5-cy4-、-ak1-ak2-ak3-ak4-cy1-ak5-cy2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-ak3-ak4-cy1-cy2-ak5-cy3-cy4-、-ak1-ak2-ak3-ak4-cy1-cy2-cy3-ak5-cy4-、-ak1-、-ak1-ak2-、-ak1-ak2-ak3-、-ak1-ak2-ak3-ak4-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-ak6-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-ak6-ak7-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-ak6-ak7-ak8-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-ak6-ak7-ak8-ak9-；在某些實(shí)施方案中，l選自鍵、-ak1-、-ak1-ak2-、-ak1-ak2-ak3-、-ak1-ak2-ak3-ak4-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-ak6-、-cy1-、-cy1-ak1-、-cy1-ak1-ak2-、-cy1-ak1-ak2-ak3-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-、-cy1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-ak2-ak3-、-cy1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-ak2-cy3-、-cy1-ak1-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-、-ak1-cy2-cy3-、-ak1-ak2-cy3-、-ak1-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-ak2-cy3-、-ak1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-ak1-cy2-cy3-cy4-ak4-cy5-、-ak1-cy2-ak2-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-ak1-cy2-ak2-ak3-；在某些實(shí)施方案中，l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；在某些實(shí)施方案中，l選自鍵或-nhch2-、-cy1-、-cy1-ch2-、-cy1-c≡c-、-cy1-cy2-、-cy1-ch2-cy2-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ch2-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ch2-cy3-、-nh-cy1-、-nh-cy1-cy2-、-nh-cy1-ch2-cy2、-cy1-ak1-；

12、在某些實(shí)施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8、ak9各自獨(dú)立的選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者鍵，所述的-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8、ak9各自獨(dú)立的選自鍵、-o-、-s-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

13、在某些實(shí)施方案中，rl選自h或c1-4烷基；在某些實(shí)施方案中，rl選自h、甲基或乙基；

14、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4或cy5各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-7元含氮雜單環(huán)基、4-12元含氮雜并環(huán)基、5-13元含氮雜螺環(huán)基、7-12元含氮雜橋環(huán)基、10-16元雜三環(huán)、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c7-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

15、在某些實(shí)施方案中，cy5的定義與cy1相同；

16、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、s1、s3、s5各自獨(dú)立的選自0、1或2，s2、s4各自獨(dú)立的選自0或1，s6選自0、1、2或3，s7選自1、2或3；

17、在某些實(shí)施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4、cy5各自獨(dú)立的選自鍵或任選取代的如下基團(tuán)之一：

18、

19、當(dāng)被取代時(shí)，被1至4個(gè)選自氘、f、cf3、oh、甲基、＝o、羥甲基、甲氧基、cooh、cn或nh2、環(huán)丙基的取代基所取代；

20、在某些實(shí)施方案中，b選自

21、在某些實(shí)施方案中，b1選自-c(rb1)2-、-o-、-s-、-nrb1-；

22、在某些實(shí)施方案中，w選自o或s；

23、在某些實(shí)施方案中，rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2或任選被1至4個(gè)rz取代甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；在某些實(shí)施方案中，rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、甲基；

24、在某些實(shí)施方案中，rb2選自h、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rb2選自h、氘、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rb2選自h、氘或任選被1至4個(gè)rz取代甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；在某些實(shí)施方案中，rb2選自h、氘、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、cd3、

25、在某些實(shí)施方案中，rb2與rb3直接連接形成4-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；在某些實(shí)施方案中，rb2與rb3直接連接形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

26、在某些實(shí)施方案中，選自

27、在某些實(shí)施方案中，b3選自0、1、2或3；

28、在某些實(shí)施方案中，k選自在某些實(shí)施方案中，k選自

29、在某些實(shí)施方案中，選自

30、在某些實(shí)施方案中，g選自n或ch；

31、在某些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立地選自鍵、-o-、-s-、-ch2-、-nrq-、-co-、-nrqco-、-conrq-；在某些實(shí)施方案中，q與g之間不能直接形成氮氮鍵、氮氧鍵、氮s鍵；在某些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立地選自鍵、-o-、-s-、-ch2-、-nrq-、-co-、-nrqco-、-conrq-；在某些實(shí)施方案中，q選自鍵、ch2、nh、n(ch3)、o、s、c(＝o)、nhc(＝o)、c(＝o)nh、n(ch3)c(＝o)、c(＝o)n(ch3)；在某些實(shí)施方案中，q選自鍵、nh、c(＝o)nh；

32、在某些實(shí)施方案中，rq選自h或c1-4烷基；在某些實(shí)施方案中，rq選自h或甲基；

33、在某些實(shí)施方案中，f各自獨(dú)立地選自c13-20碳環(huán)基、13-20元雜環(huán)基、在某些實(shí)施方案中，f各自獨(dú)立地選自13-15元三環(huán)雜并環(huán)基、在某些實(shí)施方案中，f選自代表所在的環(huán)為芳環(huán)或非芳環(huán)；

34、在某些實(shí)施方案中，環(huán)e選自苯基或5-6元雜芳基；在某些實(shí)施方案中，環(huán)e選自苯基或6元雜芳基；在某些實(shí)施方案中，環(huán)e選自苯基或吡啶基；在某些實(shí)施方案中，環(huán)e選自苯基；

35、在某些實(shí)施方案中，h1選自n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)、c(rk1)2；在某些實(shí)施方案中，h1選自n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)；

36、在某些實(shí)施方案中，h2選自鍵、o、n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、c(＝o)、crk1或c(rk1)2；在某些實(shí)施方案中，h2選自鍵、o、n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)；

37、在某些實(shí)施方案中，h3選自n或ch；

38、在某些實(shí)施方案中，h4選自c、n或ch；在某些實(shí)施方案中，h4選自n；

39、在某些實(shí)施方案中，h5、h6、h7各自獨(dú)立地選自n、c、ch或crk1，且h5、h6、h7至多含有2個(gè)n；在某些實(shí)施方案中，h6選自n或crk1；在某些實(shí)施方案中，h5或h7各自獨(dú)立地選自ch；

40、在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立地選自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2或rk5；在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

41、在某些實(shí)施方案中，rk1、rk3各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2或者任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基；在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、cd3、在某些實(shí)施方案中，rk1各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基；

42、在某些實(shí)施方案中，rk2各自獨(dú)立地選自鍵、-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-或-c(rk3)2-；在某些實(shí)施方案中，rk2各自獨(dú)立地選自-c(＝o)-；

43、在某些實(shí)施方案中，rk3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；在某些實(shí)施方案中，rk3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

44、在某些實(shí)施方案中，rk3各自獨(dú)立地選自h、氘；

45、在某些實(shí)施方案中，rk4各自獨(dú)立地選自o、s、-nrk5-、-chrk5-或-c(rk5)2-；在某些實(shí)施方案中，rk4各自獨(dú)立地選自o、s、-nrk5-或-chrk5-；

46、在某些實(shí)施方案中，rk5各自獨(dú)立地選自h、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rk5各自獨(dú)立地選自h、氘、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；在某些實(shí)施方案中，rk5各自獨(dú)立地選自h、氘或者任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基；在某些實(shí)施方案中，rk5選自h、氘、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、cd3、

47、在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)rk1直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)rk1直接連接形成c3-6碳環(huán)基或4-6元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

48、在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)rk3直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)rk3直接連接形成c3-6碳環(huán)基或4-6元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

49、在某些實(shí)施方案中，rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-s-c1-6烷基、-c0-4亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；在某些實(shí)施方案中，rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-s-c1-4烷基、-c0-2亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；在某些實(shí)施方案中，rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、n(ch3)2、nhch3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

50、在某些實(shí)施方案中，n1選自0、1、2或3；

51、在某些實(shí)施方案中，p1或p2各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4或5；在某些實(shí)施方案中，p1或p2各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；

52、在某些實(shí)施方案中，l選自鍵或表l-1所示的基團(tuán)，其中基團(tuán)左側(cè)與b連接；

53、在某些實(shí)施方案中，b選自b-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；

54、在某些實(shí)施方案中，k選自表k-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；在某些實(shí)施方案中，k選自表k-2所示結(jié)構(gòu)片段之一；在某些實(shí)施方案中，k選自表k-1或k-2所示結(jié)構(gòu)片段之一；

55、任選地，當(dāng)f選自時(shí)，rb2與rb3直接連接形成4-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代。

56、作為本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

57、l選自鍵或-c1-50烴基-，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；

58、每個(gè)-ak-各自獨(dú)立地選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者鍵，所述的ch、-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；

59、q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；

60、rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基，所述烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

61、每個(gè)-cy-各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-8元雜單環(huán)基、4-12元雜并環(huán)基、5-13元雜螺環(huán)基、7-12元雜橋環(huán)基、10-16元雜三環(huán)、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

62、b選自

63、b1選自-c(rb1)2-、-o-、-s-、-nrb1-；

64、w選自o或s；

65、rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

66、rb2選自h、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

67、作為選擇，rb2與rb3直接連接形成4-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

68、b3選自0、1、2或3；

69、k選自

70、g選自n或ch；

71、q各自獨(dú)立地選自鍵、-o-、-s-、-ch2-、-nrq-、-co-、-nrqco-、-conrq-；

72、q與g之間不能直接形成氮氮鍵、氮氧鍵、氮s鍵；

73、rq選自h或c1-4烷基；

74、f各自獨(dú)立地選自c13-20碳環(huán)基、13-20元雜環(huán)基、

75、條件是，當(dāng)f選自時(shí)，rb2與rb3直接連接形成4-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

76、環(huán)e選自苯基或5-6元雜芳基；

77、rk1各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

78、rk2各自獨(dú)立地選自鍵、-c(＝o)-、-s(＝o)2-、-s(＝o)-或-c(rk3)2-；

79、rk3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

80、rk4各自獨(dú)立地選自o、s、-nrk5-、-chrk5-或-c(rk5)2-；

81、rk5各自獨(dú)立地選自h、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

82、作為選擇，兩個(gè)rk1直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

83、作為選擇，兩個(gè)rk3直接連接形成c3-8碳環(huán)基或4-8元雜環(huán)基，所述碳環(huán)基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

84、rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-s-c1-6烷基、-c0-4亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

85、n1選自0、1、2或3；

86、p1或p2各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4或5。

87、作為本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

88、l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

89、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者鍵，所述的-ch2-任選被1至2個(gè)rz取代；

90、rl各自獨(dú)立的選自h或c1-4烷基；

91、cy1、cy2、cy3或cy4各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-7元含氮雜單環(huán)基、4-12元含氮雜并環(huán)基、5-13元含氮雜螺環(huán)基、7-12元含氮雜橋環(huán)基、10-16元雜三環(huán)、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

92、rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

93、rb2選自h、氘、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

94、作為選擇，rb2與rb3直接連接形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

95、f各自獨(dú)立地選自13-15元三環(huán)雜并環(huán)基、

96、環(huán)e選自苯基或6元雜芳基；

97、rk1各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

98、rk3各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自rz取代；

99、rk5各自獨(dú)立地選自h、氘、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基任選被1至4個(gè)rz取代；

100、rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-s-c1-4烷基、-c0-2亞烷基-c3-6環(huán)烷基，所述的烷基、亞烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

101、其余定義與本發(fā)明第一種實(shí)施方案相同。

102、作為本發(fā)明的第三種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

103、rl選自h、甲基或乙基；

104、cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或者任選被1至4個(gè)rl2取代的如下基團(tuán)之一：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、

105、s1、s3、s5各自獨(dú)立的選自0、1或2；

106、s2、s4各自獨(dú)立的選自0或1；

107、s6選自0、1、2或3；

108、s7選自1、2或3；

109、選自

110、f選自

111、代表所在的環(huán)為芳環(huán)或非芳環(huán)；

112、h1選自n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)、c(rk1)2；

113、h2選自鍵、o、n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、c(＝o)、crk1或c(rk1)2；

114、h3選自n或ch；

115、h4選自c、n或ch；

116、h5、h6、h7各自獨(dú)立地選自n、c、ch或crk1，且h5、h6、h7至多含有2個(gè)n；

117、環(huán)e選自苯基或吡啶基；

118、q選自鍵、ch2、nh、n(ch3)、o、s、c(＝o)、nhc(＝o)、c(＝o)nh、n(ch3)c(＝o)、c(＝o)n(ch3)；

119、rk1、rk3各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2或者任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基；

120、rk5各自獨(dú)立地選自h、氘或者任選被1至4個(gè)rz取代的如下基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基；

121、rb1、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2或任選被1至4個(gè)rz取代甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

122、rb2選自h、氘或任選被1至4個(gè)rz取代甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

123、rl2、rz各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cf3、sf5、cn、nh2、no2、cooh、conh2、n(ch3)2、nhch3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個(gè)選自氘、f、cl、br、i、oh、cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

124、p1或p2各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；

125、其余定義與本發(fā)明第一種或第二種實(shí)施方案相同。

126、作為本發(fā)明的第四種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

127、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨(dú)立的選自鍵、-o-、-s-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

128、cy1、cy2、cy3、cy4各自獨(dú)立的選自鍵或任選取代的如下基團(tuán)之一：當(dāng)被取代時(shí)，被1至4個(gè)選自氘、f、cf3、oh、＝o、cooh、cn、nh2、羥甲基、甲基、甲氧基、環(huán)丙基的取代基所取代；

129、k選自

130、h1選自n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)；

131、h2選自鍵、o、n、nh、ch、ch2、chrk1、nrk1、crk1、c(＝o)；

132、h6選自n或chrk1；

133、rk4選自o、s、-chrk5-、-nrk5-；

134、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種或第三種實(shí)施方案相同。

135、作為本發(fā)明的第五種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

136、rb2選自h、氘、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、cd3、

137、rb3或rb4各自獨(dú)立地選自h、氘、f、cl、br、i、甲基；

138、或者選自

139、l選自鍵或-nhch2-、-cy1-、-cy1-ch2-、-cy1-c≡c-、-cy1-cy2-、-cy1-ch2-cy2-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ch2-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ch2-cy3-、-nh-cy1-、-nh-cy1-o-、-o-cy1-nh-、-nh-cy1-cy2-、-nh-cy1-ch2-cy2、-cy1-ak2-、-ak1-cy1-ak2-；

140、rk1各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cf3、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基；

141、rk5選自h、氘、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、cd3、

142、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種或第四種實(shí)施方案相同。

143、作為本發(fā)明的第六種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，

144、b選自表b-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；

145、l選自鍵或表l-1所示結(jié)構(gòu)片段之一；

146、k選自表k-1或表k-2所示的結(jié)構(gòu)片段之一。

147、本發(fā)明涉及一種下述化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表e結(jié)構(gòu)之一。

148、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體。

149、本發(fā)明涉及一種本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與bcl6活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

150、本發(fā)明涉及一種本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與抑制或降解bcl6相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

151、在一些實(shí)施方案中，抑制或降解bcl6相關(guān)疾病為癌癥。

152、本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥物制劑，所述的藥物組合物或藥物制劑包含治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“制劑規(guī)格”)。

153、本發(fā)明還提供一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實(shí)施方案中，本發(fā)明中所述哺乳動(dòng)物包括人。

154、本技術(shù)中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本技術(shù)公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥(例如癌癥)的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方案中，結(jié)果是減少和/或緩和疾病的體征、癥狀或原因，或生物系統(tǒng)的任何其它希望改變。例如，針對(duì)治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病癥狀降低所需的包含本技術(shù)公開的化合物的量。治療有效量的實(shí)例包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg；

155、在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。

156、一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，治療有效量?jī)?yōu)選1-1500mg，所述的疾病優(yōu)選自身免疫性疾病、炎癥疾病或癌癥。

157、一種用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。

158、本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，本發(fā)明化合物的或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。

159、本發(fā)明中本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。

160、為了完成本發(fā)明的目的，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)，從市售的化學(xué)品和/或化學(xué)文獻(xiàn)中描述的化合物開始，制備本文所述反應(yīng)中使用的化合物?！笆惺鄣幕瘜W(xué)品”是從標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)來源獲得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麥克林生化科技有限公司，sigma-aldrich，阿法埃莎(中國(guó))化學(xué)有限公司，梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司，安耐吉化學(xué)，上海泰坦科技股份有限公司，科龍化工，百靈威科技有限公司等。

161、除非另有說明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

162、本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

163、“cn”是指氰基。

164、“鹵素”是指f、cl、br或i。

165、“鹵素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至4個(gè)選自f、cl、br或i的取代基所取代?！胞u素取代的”簡(jiǎn)稱為“鹵代”。

166、“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限于1至20個(gè)碳原子的烷基、1至8個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

167、“雜烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4、5或6個(gè))碳原子被雜原子(包括但不限于n、o或s)替換。非限制性實(shí)施例包括-x-(ch2)v-x-(ch2)v-x-(ch2)v-h(v為1至5的整數(shù)，x各自獨(dú)立的選自鍵或雜原子，雜原子包括但不限于n、o或s，且至少有1個(gè)x選自雜原子，且雜原子中的n或s可被氧化成各種氧化態(tài))。雜烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

168、“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價(jià)飽和烴基，包括-(ch2)v-(v為1至10的整數(shù))，亞烷基實(shí)施例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

169、“亞雜烷基”是指取代的或者未取代的亞烷基中的1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4、5或6個(gè))碳原子被雜原子(包括但不限于n、o或s)替換。非限制性實(shí)施例包括-x-(ch2)v-x-(ch2)v-x-(ch2)v-，v為1至5的整數(shù)，x各自獨(dú)立的選自鍵、n、o或s，且至少有1個(gè)x選自n、o或s。

170、“環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環(huán)烴基，通常有3至12個(gè)碳原子，環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、金剛烷等。環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

171、“雜環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環(huán)烴基，包括但不限于3至12個(gè)原子、3至8個(gè)原子，包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，雜環(huán)烷基的環(huán)上的c、n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。雜環(huán)烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、

172、雜環(huán)烷基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

173、“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳雙鍵，主鏈包括但不限于2至10個(gè)、2至6個(gè)或2至4個(gè)碳原子，烯基實(shí)施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；烯基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

174、“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個(gè)，通常有1、2或3個(gè)碳碳三鍵，主鏈包括2至10個(gè)碳原子，包括但不限于在主鏈上有2至6個(gè)碳原子，主鏈上有2至4個(gè)碳原子，炔基實(shí)施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

175、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。

176、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)、10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，碳環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，環(huán)任選為單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)或者螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、苯環(huán)、萘環(huán)、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

177、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，且包含1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))個(gè)選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的c、n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)基任選為單環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、

178、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

179、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”是指取代的或未取代的環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于含有5至20個(gè)、6至14個(gè)、6至12個(gè)、6至10個(gè)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個(gè)選自n、o、s(＝o)n或se(＝o)n(n為0、1或2)的雜原子。

180、

181、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

182、“并環(huán)”或“并環(huán)基”是指系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)原子的多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有0個(gè)或多個(gè)(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環(huán)體系中的各個(gè)環(huán)可以含0至5個(gè)雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于選自n、s(＝o)n、se(＝o)n或o，n為0、1或2)。并環(huán)體系中環(huán)原子的個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)，5至14個(gè)，5至12個(gè)，5至10個(gè)。非限定性實(shí)例包括：

183、

184、“并環(huán)”或“并環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

185、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”是指取代的或未取代的含有任意兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)基團(tuán)，可以含有0個(gè)或多個(gè)雙鍵，橋環(huán)體系中的任意環(huán)可以含0至5個(gè)選自雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、s(＝o)n、se(＝o)n或o，其中n為0、1、2)。環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至20個(gè)、5至14個(gè)、5至12個(gè)或5至10個(gè)。非限定性實(shí)例包括立方烷、金剛烷、

186、

187、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。

188、“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“螺環(huán)”。

189、“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“并環(huán)”。

190、“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“橋環(huán)”。

191、“雜單環(huán)”、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”是指單環(huán)體系的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，

192、“雜并環(huán)”、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“并雜環(huán)基”是指含有雜原子的“并環(huán)”。

193、“雜螺環(huán)”、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“螺雜環(huán)基”是指含有雜原子的“螺環(huán)”。

194、“雜橋環(huán)”、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“橋雜環(huán)基”是指含有雜原子的“橋環(huán)”。

195、“芳基”或“芳環(huán)”是指取代的或者未取代的具有單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基，芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于6至18、6至12或6至10個(gè)碳原子。芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含苯環(huán)、萘環(huán)、“芳基”或“芳環(huán)”可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于芳基環(huán)上。

196、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個(gè)選雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、o、s(＝o)n、se(＝o)n，n為0、1、2)，雜芳香環(huán)中環(huán)原子個(gè)數(shù)包括但不限于5至15、5至10或5至6個(gè)。環(huán)上的原子c、n、s、se任選被氧化(即c(＝o)、no、s(＝o)n、se(＝o)n，n為1、2)，雜芳基的非限制性實(shí)施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含本文中出現(xiàn)的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)。當(dāng)為二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)時(shí)，連接位點(diǎn)位于具有芳香性的環(huán)上。

197、“取代”或“取代的”是指被1個(gè)或多個(gè)(包括但不限于2、3、4或5個(gè))取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基團(tuán)，其中rb與rc獨(dú)立選自包括h、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、磺酰基、三氟甲磺?；?，作為選擇，rb與rc可形成五或六元環(huán)烷基或雜環(huán)基、ra與rd各自獨(dú)立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羰基、酯基、橋環(huán)基、螺環(huán)基或并環(huán)基。

198、“1至x個(gè)選自…取代基所取代”是指被1、2、3…x個(gè)選自…取代基所取代，x選自1至10之間的任意整數(shù)。如“1至4個(gè)rk取代”是指被1、2、3或4個(gè)rk取代。如“1至5個(gè)選自…取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個(gè)選自…取代基所取代。如“雜橋環(huán)任選被1至4個(gè)選自h或f的取代基所取代”是指雜橋環(huán)任選被1、2、3或4個(gè)選自h或f的取代基所取代。

199、x-y元的環(huán)(x、y為整數(shù)，且3≤x＜y，x＜y≤20選自4至20之間的任意整數(shù))包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的環(huán)。環(huán)包括了雜環(huán)、碳環(huán)、芳環(huán)、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)。如“4-7元雜單環(huán)”是指4元、5元、6元或7元的雜單環(huán)，“5-10元雜并環(huán)”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜并環(huán)。

200、cx-y碳環(huán)(包括芳基、環(huán)烷基、單環(huán)碳環(huán)、螺環(huán)碳環(huán)、并環(huán)碳環(huán)或橋環(huán)碳環(huán))包括了cx、cx+1、cx+2、cx+3、cx+4…cy元的環(huán)(x為整數(shù)，且3≤x＜y，y選自4至20之間的任意整數(shù))，例如。如c3-6環(huán)烷基”是指c3、c4、c5或c6環(huán)烷基；

201、當(dāng)某一個(gè)基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)可連接位點(diǎn)時(shí)，該基團(tuán)的任意一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)可以通過化學(xué)鍵與其他基團(tuán)連接。當(dāng)該化學(xué)鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點(diǎn)存在氫原子時(shí)，則連接化學(xué)鍵時(shí)，該位點(diǎn)的h原子的個(gè)數(shù)會(huì)隨所連接化學(xué)鍵的個(gè)數(shù)而對(duì)應(yīng)減少變成相應(yīng)價(jià)數(shù)的基團(tuán)。例如表示該哌啶基上的任意可連接位點(diǎn)可以通過1個(gè)化學(xué)鍵與其他基團(tuán)相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，也包括了例如表示該哌啶基上的r基團(tuán)可以位于c上，可以位于n上，至少包括了

202、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向時(shí)，其連接方向包括了從左向右和從右向左的讀取順序的方向進(jìn)行連接，例如a-l-b，l選自-m-w-時(shí)，包括了a-m-w-b和a-w-m-b。

203、“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場(chǎng)合。如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

204、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

205、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

206、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量。

207、“載體”是指不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會(huì)消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

208、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

209、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

210、“動(dòng)物”是指包括哺乳動(dòng)物，例如人、陪伴動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。

211、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

212、“互變異構(gòu)體”是指分子中某一原子在兩個(gè)位置迅速移動(dòng)而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體，如酮式-烯醇式異構(gòu)和酰胺-亞胺醇式異構(gòu)等。

213、“ic50”是對(duì)指定的生物過程(或該過程中的某個(gè)組分比如酶、受體、細(xì)胞等)抑制一半時(shí)所需的藥物或者抑制劑的濃度。