本發(fā)明涉及雜芳基雜環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物以及它們的制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、bruton酪氨酸激酶(bruton’s?tyrosine?kinase,btk)，屬于非受體酪氨酸蛋白tec家族成員(包括：btk、ltk、tec、bmx和txk等)，除t細(xì)胞、nk細(xì)胞和分化的漿細(xì)胞外，在造血細(xì)胞中廣泛表達(dá)。btk通過b細(xì)胞和髓樣細(xì)胞中的b細(xì)胞抗原受體(bcr)和fcγ受體(fcγr)在信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，是b細(xì)胞發(fā)育、激活、信號傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可以通過激活細(xì)胞周期正向調(diào)控因子和分化因子來控制b細(xì)胞的發(fā)育、分化，也能通過調(diào)節(jié)促凋亡和抗凋亡蛋白的表達(dá)來控制b細(xì)胞的存活和增殖。btk對于b淋巴瘤細(xì)胞的遷移黏附等過程也起到重要的作用。此外，btk在眾多其它造血細(xì)胞信號途徑中起作用，例如，巨噬細(xì)胞中toll樣受體(tlr)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的tnf-α產(chǎn)生，肥大細(xì)胞中ige受體(fceri)的信號傳導(dǎo)，b系淋巴樣細(xì)胞中fas/αρo-1凋亡信號的抑制，和受膠原刺激的血小板聚集。

2、人體中，btk基因突變會導(dǎo)致遺傳性免疫缺陷疾病x連鎖血球蛋白血癥(x-linkedagammaglobulinaemia，xla)。人xla患者涉及btk基因的點突變，與極低的btk?mrna水平和btk蛋白表達(dá)量有關(guān)，因此，btk激酶活性的缺失會導(dǎo)致成熟b細(xì)胞和免疫球蛋白的幾乎完全的匱乏，以及應(yīng)對bcr刺激時持續(xù)性鈣信號的顯著衰減。btk突變的作用僅限于b細(xì)胞群，在xla患者中未發(fā)現(xiàn)其他免疫細(xì)胞的顯著發(fā)育缺陷。在x連鎖免疫缺陷(x-linkedimmunodeficiency，xid)小鼠中也發(fā)現(xiàn)了btk基因的自發(fā)突變，顯示出相似但較不嚴(yán)重的表型。在xid小鼠或突變誘導(dǎo)的btk基因敲除小鼠中，b細(xì)胞分化被部分阻止，血液循環(huán)中成熟的b細(xì)胞數(shù)量減少，并表現(xiàn)出對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎以及葡萄球菌誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型的抵抗。大量證據(jù)顯示btk在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、原發(fā)性干燥綜合征(pss)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)等自身免疫病患者的外周b細(xì)胞中，以及b細(xì)胞白血病和淋巴瘤中大量表達(dá)。在這些自身免疫性疾病和b細(xì)胞相關(guān)疾病中已證實存在bcr信號異常激活，對b細(xì)胞、bcr信號通路以及btk的抑制都可在不同程度上減緩疾病的進(jìn)程。

3、基于btk在b細(xì)胞發(fā)育和功能中的關(guān)鍵作用，btk被認(rèn)為是治療b細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的潛在靶點。多種btk抑制劑正被開發(fā)用于血液學(xué)惡性腫瘤以及自身免疫性疾病的臨床研究。小分子btk抑制劑(例如ibrutinib，acalabrutinib，zanubrutinib，prn1008，gdc-0853)已經(jīng)出現(xiàn)了比較有效的治療效果。例如，不可逆的btk抑制劑依魯替尼在臨床研究中表現(xiàn)出較高的持久療效和低毒性，已于2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)，于2014年被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，于2015年被批準(zhǔn)用于的巨球蛋白血癥(wm)的治療，于2017年被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/頑固性邊緣區(qū)淋巴瘤(mzl)的治療。特別是，它在2017年將批準(zhǔn)指征擴(kuò)展至慢性移植物抗宿主病(gvhd)，證明了btk在治療慢性自身免疫性疾病中的機(jī)理。此外，不可逆的btk抑制劑acalabrutinib還于2017年獲得了成人mcl的批準(zhǔn)，并于2019年獲得了cll批準(zhǔn)；zanubrutinib于2019年11月獲得了fda的mcl批準(zhǔn)；prn1008正在進(jìn)行針對天皰瘡的3期研究。一些不可逆的btk抑制劑(tirabrutinib，spebrutinib，evobrutinib)和可逆性btk抑制劑(gdc-0853，arq-531和loxo-305)正在進(jìn)行臨床前和臨床階段開發(fā)。

4、因此，btk抑制劑代表著開發(fā)用于治療相關(guān)疾病的有吸引力的方法，尤其是治療癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病等。

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明簡述

1、本發(fā)明提供了式(i)化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中:

4、x1和x2分別獨立地為ch或n；或者，x1為n，x2為cr14，其中r14選自c1-6烷基；

5、x3和x4分別獨立地為c或n；

6、y1和y2分別獨立地為cr10或n；

7、r1和r2分別獨立地選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烴基和苯基；或者r1、r2與它們連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)：

8、其中：r6獨立地選自氘、鹵素、羥基、c1-6烷基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基和c1-6鹵代烷基；或者兩個r6與它們共同連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烴基；m為0、1、2、3或4；p為1、2、3或4；z為n或cr7；r7選自氫、氘、c1-6烷基、鹵素和c1-6鹵代烷基；

9、或者r1、r2與它們連接的碳原子一起形成條件是，r3為鹵素或者x1和x2不同時為ch；

10、r3為氫、氘、鹵素或c1-6鹵代烷基；

11、r4為氫、鹵素、-cn、c1-6烷基、c2-6炔基、-(c1-3烷基)-oh、-(c1-3烷基)-o-(c1-3烷基)、-o-(c1-3烷基)、-cho、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2或3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基，其中所述的c1-6烷基或c1-3烷基各自任選地被一個或多個氘或鹵素取代；

12、cy為其中：r11選自氫、c1-6烷基和c3-6環(huán)烴基，其中所述的c1-6烷基任選地被一個或多個氘或鹵素取代；

13、u、v和w分別獨立地為n或cr12；r12為氫、氘或鹵素；

14、r5為氫、c1-6烷基、-c(o)-(c1-6烷基)、-c(o)-(c3-6環(huán)烴基)、-c(o)-苯基、-c(o)nh-(c1-6烷基)、-c(o)nh-(c3-6環(huán)烴基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、苯基、5-6元單環(huán)雜芳基或8-10元雙環(huán)雜芳基，其中所述的c1-6烷基、c3-6環(huán)烴基、苯基、5-6元單環(huán)雜芳基或8-10元雙環(huán)雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：

15、1)鹵素；

16、2)氧代；

17、3)-cn；

18、4)c1-6烷基；

19、5)c2-6烯基；

20、6)c2-6炔基；

21、7)c1-6烷氧基；

22、8)c1-6鹵代烷基；

23、9)-(c1-6烷基)-oh；

24、10)-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)；

25、11)c3-6環(huán)烴基；

26、12)3-12元雜環(huán)基，其任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：氘、鹵素、羥基、氧代、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烴基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-(c1-6烷基)-cn、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-oh、4-6元雜環(huán)基和氘代4-6元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、c3-6環(huán)烴基或4-6元雜環(huán)基各自任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：氘、鹵素、-nh2、-oh、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2和-nh(c3-6環(huán)烴基)；

27、13)5-6元單環(huán)雜芳基，其任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：鹵素、-cn、-(c1-6烷基)-cn、-(c1-6烷基)-oh、c1-6烷基、c3-6環(huán)烴基、c1-6烷氧基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-nh2、-(c1-6烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-nh(c3-6環(huán)烴基)和4-6元雜環(huán)基；

28、14)苯基，其任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：鹵素、-cn、-(c1-6烷基)-cn、-(c1-6烷基)-oh、c1-6烷基、c3-6環(huán)烴基、c1-6烷氧基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-nh2、-(c1-6烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-n-(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-nh(c3-6環(huán)烴基)和4-6元雜環(huán)基；

29、15)-nra’ra”，其中ra’和ra”分別獨立地選自氫、c1-6烷基、c3-6環(huán)烴基、-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)和4-6元雜環(huán)基，其中所述的4-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個-(c1-6烷基)-oh的取代基取代，所述的c1-6烷基任選地被一個或多個-nre’re”取代，re’和re”分別獨立地選自氫、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-oh和4-6元雜環(huán)基；

30、16)-c(o)nrb’rb”，其中rb’和rb”與它們共同連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，其任選地被一個或多個選自以下的基團(tuán)所取代：氘、鹵素、-oh、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-nh2、-(c1-6烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6烷基)-nh(c3-6環(huán)烴基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、-nh(c3-6環(huán)烴基)和-(c1-6烷基)-oh；和

31、17)-c(o)rc，其中rc選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(c1-6烷基)-oh和-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)；

32、r10為氫、氘、鹵素、cn、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

33、條件是，當(dāng)r1、r2與它們連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)：

34、且所述cy為時，所述3-12元雜環(huán)基當(dāng)被取代時不是2位和6位同時被c1-6烷基取代的哌嗪-1-基。

35、上述化合物和本發(fā)明在上下文中所公開的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，以及包括其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，在本文中被稱為“本發(fā)明的化合物”。

36、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物，并且任選地包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。

37、本發(fā)明還提供了一種體內(nèi)或體外抑制btk活性的方法，其包括使有效量的本發(fā)明的化合物與btk接觸。

38、本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防由btk介導(dǎo)或至少部分由btk介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的化合物。

39、本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的化合物。

40、本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在治療或預(yù)防由btk介導(dǎo)或至少部分由btk介導(dǎo)的疾病中的用途。

41、本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病中的用途。

42、本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由btk介導(dǎo)或至少部分由btk介導(dǎo)的疾病。

43、本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病。

44、本發(fā)明還提供了用于體內(nèi)或體外抑制btk活性的本發(fā)明的化合物。

45、本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明的化合物。

46、本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明的化合物，其用于治療或預(yù)防由btk介導(dǎo)或至少部分由btk介導(dǎo)的疾病，尤其是用于治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病。

47、本發(fā)明還提供了藥物組合，其包括本發(fā)明的化合物以及至少一種另外的治療劑，所述治療劑優(yōu)選選自：抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗腫瘤活性劑，所述的抗腫瘤活性劑包括化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、以及靶向治療劑。

48、本發(fā)明還提供了包括用于治療或預(yù)防由btk介導(dǎo)或至少部分由btk介導(dǎo)的疾病的藥盒。所述藥盒可以包含本發(fā)明的藥物組合物和使用說明書，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物。